一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法技术

本发明专利技术提供一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，包括：以2

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法。

技术介绍

[0002]哮喘是目前世界上最常见的呼吸系统疾病，仅我国20岁及以上人群哮喘患病率高达4.2％，患者总数达4570万。哮喘目前控制性药物主要有β2受体激动剂、糖皮质激素、全身用激素等，其中β2受体激动剂是临床应用最为广泛的抗哮喘药物，约占抗哮喘药物市场份额的60％。
[0003]目前在国内外支气管哮喘病的治疗中，消旋沙丁胺醇占有着举足轻重的地位。体外研究表明，沙丁胺醇左旋体与β受体的亲和力较右旋体强100倍，消旋体的生理学作用大部分是由左旋体提供；此外右旋沙丁胺醇会引起头痛、头晕、心悸、手指颤抖等不良反应。临床研究表明，与其消旋体相比，盐酸左旋沙丁胺醇具有疗效高，副作用轻微，以及耐受性好的优点。1999年3月，美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用盐酸左旋沙丁胺醇替代外消旋的沙丁胺醇用作治疗哮喘病，因此用单一旋光体取代已有的消旋体药物是临床用药的必然趋势。
[0004]盐酸左沙丁胺醇药物的结构式如下：
[0005][0006]目前关于左沙丁胺醇有如下合成路线报道：
[0007]1、外消旋体拆分方法。专利WO 99/42460、陈杨(盐酸左旋沙丁胺醇的制备，中国医药工业杂志，2006,37(6)：376
‑
377))，沙丁胺醇先在丙酮中缩醛化得到2
‑
叔丁氨基
‑1‑
(2，2
‑
二甲基
>‑4‑
苯并[1，3]二氧杂环己基)乙醇，使羟基得到保护，再用D
‑
(+)
‑
二苯甲酰酒石酸拆分后经碱游离，加盐酸脱保护制得盐酸左旋沙丁胺醇，收率仅为28.5％，收率偏低。具体步骤如反应方程式(1)所示：
[0008][0009]2、金属催化不对称合成。中国专利CN1705634A以及何炜(中国药物化学杂质，
2006,16(4)：222
‑
225)，以铑配合物为催化剂，通过三步法成功合成了左旋沙丁胺醇。但该反应需要在20bar的高压下进行，反应危险性较大，同时使用昂贵的铑催化剂，光学纯度仅为70％e.e.；很难进行工业化推广，具体反应过程如式(2)所示：
[0010][0011]3、美国专利US5442118公开了以α
‑
亚胺酮前驱体不对称还原制备R或S沙丁胺醇，以手性恶唑硼烷为催化剂，以硼烷
‑
二甲硫醚还原制备R或S沙丁胺醇；但该专利报道使用的硼烷溶液易挥发且毒性较大，工业化生产存在较大安全隐患，还会给后续的毒物处理工作带来较大负担，因此也很难进行推广。具体反应过程如式(3)所示：
[0012][0013]4、中国专利CN106380409公开了以4
‑
羟基
‑3‑
羟甲基苯乙酮为原料，与溴反应生成酰基或烷基保护的4
‑
羟基
‑3‑
羟甲基溴代苯乙酮，在R，S
‑
茚醇为催化剂存在下以硼烷
‑
四氢呋喃或二甲硫醚溶液对上述结构中的羰基进行手性还原，再与叔丁基胺反应直接制备左旋沙丁胺醇；一方面该工艺需要柱层析不利于工业化生产，另一方面也使用了毒性较大的硼烷溶液反应，因此，同样不适合工业化生产；反应过程如式(4)所示：
[0014][0015]5，程青芳等(cheng Q F，Wang Q F，Xu X Y，etal.Enantioselective Synthesis of R
‑
Salbutamol Hydrochloride.有机化学，2007,27(12)：1558
‑
1561.)以自制的手性龙脑基β
‑
二酮铁络合物为催化剂催化起始原料3
‑
乙酰氧基甲基
‑4‑
乙酰基苯乙烯的不对称环氧化；该路线所采用的的起始物料非商业化市售产品，那么还需要进行原料的合成以及相关杂质定性定量，一方面会导致生产成本过高，另一方面也会存在左沙丁胺醇中杂质定性
定量问题；具体路线如式(5)所示：
[0016][0017]6，水解动力学拆分。沈凯圣等(有机化学.2003,23(6)：542
‑
545)以对羟基苯甲醛为起始原料，经过、环氧化、拆分、开环反应、酸水解得到左旋沙丁胺醇，该方法步骤繁多，并且使用了拆分方法，最终产品收率较低，且ee值仅为93％；具体路线如式(6)所示：
[0018][0019]综上，目前盐酸左沙丁胺醇原料药生产成本较高，现有技术生产的品质不高，生产安全风险较大，并且对国外进口的依赖性较强，有必要开发盐酸左沙丁胺醇的新合成方法以解决这些问题。

技术实现思路

[0020]针对现有技术存在的上述问题，本专利技术提供一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，该方法不对称催化还原选择性高，产品质量高，生产过程安全稳定，起始物料廉价易得，生产成本低。本专利技术的技术方案为：
[0021]一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，包括：以2
‑
乙酰氧基
‑5‑
(2
‑
溴乙酰基)苄基乙酸酯(化合物1)为起始物料，与N
‑
叔丁基苄胺(化合物2)进行亲核取代反应得到苄基沙丁胺酮盐酸盐(化合物3)，苄基沙丁胺酮盐酸盐(化合物3)精制后经Pd/C催化氢化脱苄得到沙丁胺酮(化合物4)或其盐酸盐，沙丁胺酮(化合物4)或其盐酸盐通过催化剂催化不对称还原后成盐、精制得到盐酸左沙丁胺醇；所涉及的反应方程式如式(7)所示：
[0022][0023]进一步的，所述制备方法包括如下步骤：
[0024](a)、将化合物1和化合物2溶于反应溶剂一中，于60～95℃反应，反应结束后过滤，保留有机相，进行后处理，得到化合物3；
[0025](b)、将化合物3直接溶于反应溶剂二或用碱将化合物3游离后加入反应溶剂二，加入Pd/C或Pd(OH)2/C，氢气氛围下于
‑
5～15℃脱苄基，得到化合物4的盐酸盐或化合物4；
[0026](c)、将甲酸盐和反应溶剂三混合后，依次加入钌催化剂、化合物4或其盐酸盐，于30～58℃反应，反应完毕后浓缩除去反应溶剂三，加入结晶溶剂升温溶解后与氯化氢溶液成盐析晶，过滤出沉淀，沉淀精制后过滤并干燥，得到盐酸左沙丁胺醇。
[0027]本专利技术对于化合物1的来源无特殊限定，可以为一般市售，或者按照本领域技术人员熟知的方法制备。
[0028]步骤(a)中的后处理包括浓缩、萃取、水解、析晶、过滤、重结晶等处理手段。
[0029]本专利技术的一些实施例中，步骤(a)中反应溶剂一为芳香烃类、醚类和酮类溶剂中的至少一种；本专利技术优选采用甲苯、二甲苯、二氧六环、四氢呋喃和2
‑
丁酮中的一种。更优选采用甲苯或2
‑
丁酮中的一种。
[0030本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：包括：以2
‑
乙酰氧基
‑5‑
(2
‑
溴乙酰基)苄基乙酸酯(化合物1)为起始物料，与N
‑
叔丁基苄胺(化合物2)进行亲核取代反应得到苄基沙丁胺酮盐酸盐(化合物3)，苄基沙丁胺酮盐酸盐(化合物3)精制后经Pd/C催化氢化脱苄得到沙丁胺酮(化合物4)或其盐酸盐，沙丁胺酮(化合物4)或其盐酸盐通过催化剂催化不对称还原后成盐、精制得到盐酸左沙丁胺醇；所涉及的反应方程式如式(7)所示：2.根据权利要求1所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：(a)、将化合物1和化合物2溶于反应溶剂一中，于60～95℃反应，反应结束后过滤，保留有机相，进行后处理，得到化合物3；(b)、将化合物3直接溶于反应溶剂二或用碱将化合物3游离后加入反应溶剂二，加入Pd/C或Pd(OH)2/C，氢气氛围下于
‑
5～15℃脱苄基，得到化合物4的盐酸盐或化合物4；(c)、将甲酸盐和反应溶剂三混合后，依次加入钌催化剂、化合物4或其盐酸盐，于30～58℃反应，反应完毕后浓缩除去反应溶剂三，加入结晶溶剂升温溶解后与氯化氢溶液成盐析晶，过滤出沉淀，沉淀精制后过滤并干燥，得到盐酸左沙丁胺醇。3.根据权利要求2所述的一种盐酸左沙丁胺醇的合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄启，马昂，杨天超，张宇梁，曹亮，李益伟，刘文君，王佳莉，
申请(专利权)人：上海医药集团本溪北方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：