一种糖与雷公藤内酯醇或其衍生物的缀合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公布了一种糖与雷公藤内酯醇或其衍生物的缀合物及其制备方法与应用。该缀合物是由雷公藤内酯醇与糖不同位置的羟基通过连接体C连接后获得。制备方法是：（1）暴露出不同羟基位置的糖与丁二酸酐缩合形成羧基接头的中间体M1;（2）中间体M1在脱水剂EDCI、催化剂DMAP作用下与雷公藤内酯醇或其衍生物反应形成中间体M2；（3）中间体M2在H2,Pd/C和Pd(OH)2催化作用下去除所有苄基及苄叉基团即得。该缀合物相较母体化合物水溶性增强，并可通过肿瘤细胞膜高表达的葡萄糖转运蛋白转运到肿瘤细胞内，在细胞酯酶的作用下水解，释放出母体药物雷公藤内酯醇，提高雷公藤内酯醇对肿瘤组织的靶向性和抗肿瘤活性。的靶向性和抗肿瘤活性。

【技术实现步骤摘要】
Glutriptolide与母体药物相比水溶性更好。它在体内可逐渐释放雷公藤内酯醇，具有更好的肿瘤分布选择性，并且体内的治疗指数显着改善，但其具有靶向性相对较弱、对肿瘤选择性相对较差的缺点。

技术实现思路

针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种糖与雷公藤内酯或其衍生物的缀合物及其制备方法与应用。本申请所得该缀合物的设计思路与He的设计不同，我们对 D
‑
葡萄糖的C1、C2、C3、C4、C6位羟基以及甲基葡萄糖的C2位羟基进行结构修饰，使其通过酯键与雷公藤内酯醇C
‑
14羟基相连，合成系列雷公藤内酯醇
‑
葡萄糖偶联物，探讨D
‑
葡萄糖取代位置的不同对雷公藤内酯醇
‑
葡萄糖偶联物生物活性的影响。具体来说，本申请合成类似于PET示踪剂的糖衍生物，并将其与雷公藤内酯醇或者其衍生物结合，合成的雷公藤内酯醇或其衍生物
‑
C糖缀合物，相较母体化合物水溶性增强，可通过肿瘤细胞膜高表达的葡萄糖转运蛋白转运到肿瘤细胞内，在细胞酯酶的作用下水解，释放出母体药物雷公藤内酯醇，促进肿瘤细胞对雷公藤内酯醇或者其衍生物的摄取，提高雷公藤内酯醇或者其衍生物对肿瘤细胞靶向性和抗肿瘤活性。解决限制雷公藤内酯醇或者其衍生物临床应用的治疗窗窄，多器官毒性，选择性低，水溶性差等问题。一种糖与雷公藤内酯醇或其衍生物的缀合物，具有如下结构通式：雷公藤内酯醇或其衍生物
‑
C
‑
糖衍生物。其中雷公藤内酯醇或其衍生物选自以下化合物1至13，其中化合物1为雷公藤内酯醇:
其中C可以选自
‑
X
‑
Y
‑
Z
‑
，其中X和Z可以用作独立的直接连接键，
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、
ꢀ‑
C(O)
‑
、
‑
O(CO)
‑
，其中Y是直接键,可为一个取代的或未取代的
‑
(C1‑
C6)烷基、取代的或未取代的—(CH2)
n
O(C1‑
C6)烷基,其中每个烷基可选择性地被烷氧基、羟基、氧基、芳基、杂芳基或羧基取代。其中糖衍生物选自化合物14至化合物27：
上述通式中，雷公藤内酯醇或其衍生物与糖衍生物不同位置的羟基通过连接体C进行连接获得如下的缀合物(Glu
‑
tpls)，所述的糖选自葡萄糖(化合物14
‑
18)、甘露糖 (化合物19
‑
27)之任一种。(5bS，6aS，7aR，8R，8aS，9aS，9bS，10aS，10bS)
‑
8a
‑
异丙基
‑
10b
‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
1,2,3,5,5b，6,6a，8,8a，9a，9b，10b
‑
十二烷基三(oxireno)[2'，3'：4b，5；2”， 3”：6,7；2”'，3”'：8a，9]菲[1，2
‑
c]呋喃
‑8‑
基((2R，3R，4S，5S，6R)
‑
2,4,5
‑
三羟基
‑6‑ꢀ
(羟甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑3‑
基)琥珀酸酯(化合物G2)，在该化合物中，C为
ꢀ‑
C(O)CH2CH2C(O)
‑
(5bS，6aS，7aR，8aS，9aS，9bS，10aS，10bS)
‑
8a
‑
异丙基
‑
10b
‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
1,2, 3,5,5b，6,6a，8,8a，9a，9b，10b
‑
十二烷基三(oxireno)[2'，3'：4b，5；2”，3”：6,7；2”'， 3”'：8a，9]菲[1,2
‑
c]呋喃
‑8‑
基((2R，3R，4S，5R，6R)
‑
2,3,5
‑
三羟基
‑6‑
(羟甲基)四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑4‑
基)琥珀酸酯(化合物G3)，在该化合物中，C为
‑
C(O)CH2CH2C(O)
‑
(5bS，6aS，7aR，8aS，9aS，9bS，10aS，10bS)
‑
8a
‑
异丙基
‑
10b
‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
1,2,3,5,5b， 6,6a，8,8a，9a，9b，10b
‑
十二烷基三(oxireno)[2'，3'：4b，5；2”，3”：6,7；2”'，3”'： 8a，9]菲[1,2
‑
c]呋喃
‑8‑
基((2R，3S，4R，5R，6R)
‑
4,5,6
‑
三羟基
‑2‑
(羟甲基)四氢
‑
2H
‑ꢀ
吡喃
‑3‑
基)琥珀酸酯(化合物G4)，在该化合物中，C为
‑
C(O)CH2CH2C(O)
‑
(5bS，6aS，7aR，8aS，9aS，9bS，10aS，10bS)
‑
8a
‑
异丙基
‑
10b
‑
甲基
‑3‑
氧代
‑
1,2,3,5,5b， 6,6a，8,8a，9a，9b，10b
‑
十二烷基三(oxireno)[2'，3'：4b，5；2”，3”：6,7；2”'，3”'： 8a，9]菲[1,2
‑
c]呋喃
‑8‑
基(琥珀酸(((2R，3S，4S，5R)
‑
3,4,5,6
‑
四羟基四氢
‑
2H
‑
吡喃
ꢀ‑2‑
基)甲基)(化合物G6)，在该化合物中，C为
‑
C(O)CH2CH2C(O)
‑
(2S，3R，4S，5S，6R)
‑
4,5
‑
二羟基
‑6‑
(羟甲基)
‑2‑
甲氧基四氢
‑
2H
‑
吡喃
‑3‑
基((5bS，6aS，7aR，8R，8aS，9aS，9bS，10aS，10bS)
‑
8a
‑
异丙基
‑
10b
‑
甲基
‑3‑
氧代
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种糖与雷公藤内酯醇或其衍生物的缀合物，其特征在于，具有如下结构式：雷公藤内酯醇或其衍生物
‑
C
‑
糖衍生物；其中雷公藤内酯醇或其衍生物从以下化合物1至13中选择：其中雷公藤内酯醇或其衍生物从以下化合物1至13中选择：其中C为
‑
X
‑
Y
‑
Z
‑
；其中X和Z可以用作独立的直接连接键，选自
‑
O
‑
、
‑
CH2‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
O(CO)
‑
；
其中Y是直接键,可以为一个取代的或未取代的
‑
(C1‑
C6)烷基；取代的或未取代的—(CH2)
n
O(C1‑
C6)烷基，其中每个烷基可选择性地被烷氧基、羟基、氧基、芳基、杂芳基或羧基取代；其中糖为葡萄糖或者甘露糖，所述的糖衍生物选自以下化合物14至27：生物选自以下化合物14至27：。2.根据权利要求1所述的糖与雷公藤内酯醇或其衍生物的缀合物，其特征在于：当C为
‑
X
‑
Y
‑
Z
‑
，其中X为
‑
C(O)
‑
、Y为一个取代的或未取代的
‑
(C1
‑
C6)烷基、Z为
‑
C(O)
‑
或者
‑
O(CO)
‑
时，得到的缀合物如下：
3.根据权利要求1所述的糖与雷公藤内酯醇或其衍生物的缀合物，其特征在于：结构式如下：当C...

【专利技术属性】
技术研发人员：许建华，张勇民，刘艳，黄家庆，欧阳宇华，
申请(专利权)人：福建医科大学，
类型：发明
国别省市：