硫嘌呤类化合物、组成物、制备方法及应用技术

提供一种用于测量硫嘌呤途径导向系统造影及治疗的化合物，其包括一螯合剂及一硫嘌呤配体。还提供一种合成该化合物的方法，该化合物可以进一步制备成药物制剂或套组，用于治疗或分子造影。或分子造影。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硫嘌呤类化合物、组成物、制备方法及应用


[0001]本专利技术涉及一种用于治疗诊断(诊断与治疗)具有遗传病因、蛋白酶体表现差异，以及染色体异常的功能性细胞缺陷的化合物；一种合成该化合物的方法；一种在临床试验中用于替代终点的造影方法，以及一种使用该造影方法获得最佳反应结果的治疗方法。

技术介绍

[0002]医疗保健管理依靠计算机断层扫描(computed tomography,CT)、磁振造影(magnetic resonance imaging,MRI)、X光，或超声波检查。这些方法提供形态学(大小、形状)以及解剖学信息，但不提供细胞目标信息。因此，对治疗反应有效性的评估并非最佳。治疗终点几乎完全依靠通过分子与组织病理学方法对活体组织切片来进行分析，而这些方法具有侵入性且存在采样误差[1
‑
3]。
[0003]正子发射计算机断层扫描(positron emission tomography,PET)以及单光子发射计算机断层扫描(single photon emission computed tomography,SPECT)的放射性药物能够造影、标记位置，以及测量靶标部位的活动。PET与SPECT试剂被认为是分子显影剂以及微量给药剂，因为它们不会诱导可被检测的药理作用。基于分子及细胞影像而衍生出的定制化疗法使得通过测量蛋白酶体及增殖活性的变化来评估肿瘤疗法的有效性将成为可能。这种致力于无创检测肿瘤蛋白酶体以及增殖程度的成功将使医师能够选择其他或替代治疗方案以获得最佳反应，并避免不必要的治疗以降低成本。
[0004]通过分子显影剂对蛋白酶体浓度及DNA增殖活性的顺序测量将可以测量全身影像上的靶标肿瘤，并监测治疗效果。分子DNA试剂可区分发炎或疤痕组织与肿瘤复发之间的关系。此外，分子DNA试剂提供预测化学疗法及放射疗法效果的机会，并可用于评估是否提早终止无效的治疗来提升对患者的益处。
[0005]已经有些团队着手于评估肿瘤的增殖活性。据报导，摄取2
’‑
氟代脱氧葡萄糖([
18
F]FDG)为一种肿瘤增殖活性的指标[4
‑
6]。Higashi等人已有研究显示[
18
F]FDG摄取与肿瘤活细胞数量密切相关[7]。另一种方法为使用放射性标记的氨基酸作为肿瘤细胞的增殖标记物[8
‑
12]。但是，这些试剂的结构并非基于嘌呤或嘧啶，其为DNA/RNA必不可少的组成部分。目前已经开发了几种具有放射性标记的嘧啶与嘌呤。它们被作为对疱疹病毒第一型胸苷激酶(herpes virus type one thymidine kinase,HSV1
‑
tk)表达以及其他基因进行造影的探针[13
‑
27]。这些探针应用在造影中的困难是HSV1
‑
tk酶的表达依赖于腺病毒型载体对HSV1
‑
tk基因的转导。HSV1
‑
tk酶的表达水平可能在不同的转导细胞及组织中发生改变，因此，HSV1
‑
tk探针的应用会受到限制。
[0006]为了克服使用HSV1
‑
tk探针进行基因治疗效率不彰的问题，合成了几种嘧啶及嘌呤核苷/核苷酸，并尝试将其掺入DNA/RNA中[23
‑
29]。例如，3
’‑
脱氧
‑3’‑
18
F
‑
氟胸苷(
18
F
‑
FLT)为一种示踪剂，通过进入DNA合成的补救途径来对细胞增殖进行造影。尽管在某些类型的癌症中FLT摄取与增殖活性显著相关，但肿瘤摄取却很低[23,24]。FLT在评估原发性或复发性低度肿瘤或治疗后结果测量中的应用会受到限制。
[0007]总体而言，放射性核种造影模式可评估(1)低成本的细胞靶标；(2)更快的治疗反应；(3)鉴别诊断；(4)治疗反应的预测；以及(5)更佳的体内放射疗法剂量。对于患者在临床应用上的选择不仅应取决于放射性药物的生物行为，而且还应取决于其制备的难易程度，以及使用新软件处理患者信息的实时造影后续配套来确定，如此才能设计出更好的治疗计划。为了评估细胞增殖活性，因此选择了能够同时参与m
‑
RNA、5
’‑
三磷酸腺苷(adenosine 5
’‑
triphosphate,ATP)以及5
’‑
三磷酸鸟苷(guanosine 5
’‑
triphosphate GTP)途径的具螯合剂嘌呤类似物。基于螯合剂的嘌呤显影剂提供了表征肿瘤侵袭性、癌症等级、嘌呤途径导向系统疗法的机会，并允许临床医师通过针对患者使用定制化疗法以达到最佳疗效。另外，该分子也可与治疗性放射性核种结合用于体内放射性核种治疗。

技术实现思路

[0008]对于本领域技术人员而言显而易见的是：(1)
18
F
‑
放射化学在造影中的普遍使用；(2)若是缺乏治疗诊断概念会使治疗效果无法达到最佳效果；(3)反向激动剂可避免不良事件，并提供生物标记物与治疗后反应之间的相关分析；但很常遇到生物标记物无法转化成反向激动剂的状况(4)由于缺乏DNA标靶的认知或在造影及治疗中使用不同的分子都会导致难以进行鉴别诊断以及作出反应性预测。
[0009]本专利技术的进步性/非显而易见性包括：(1)螯合共轭技术平台由于能够增强药物的灵敏度及专一性，因此可以针对患者选择最佳治疗剂量；(2)螯合共轭技术平台可将基于套组的简单造影药物转变为预测性治疗药物，这是定制化治疗诊断学概念；(3)螯合共轭技术平台可将生物标志物(激动剂)转变为反向激动剂；以及(4)基于螯合共轭技术的产品：SC
‑
06硫嘌呤化合物，由于其参与DNA增殖过程的能力，无论快速生长还是缓慢生长的肿瘤都可被检测到。了解不同类型的肿瘤增殖活性可帮助选择对患者最佳的治疗，开发结合螯合剂的嘌呤结合物，通过测量蛋白酶体转化率以及增殖活性的变化来评估肿瘤治疗的功效。
[0010]本专利技术提供一种用于量化嘌呤途径导向系统的化合物，其具有下化学式(I)：
[0011][0012]其中R1为含有2至7个碳原子的烷基，且该碳原子之一选择性地被羟基取代；R2为具有氮原子的四氮杂环的螯合剂。于本专利技术的一具体实施例中，所述螯合剂为1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷(Cyclam)、轮环藤宁(cyclen)、1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷
‑
羧酸衍生物，或轮环藤宁
‑
羧酸衍生物。
[0013]于本专利技术的一具体实施例中，所述螯合剂螯合一金属离子。
[0014]于本专利技术的一具体实施例中，所述金属离子为一放射性核种、一非放射性金属，或其组合。
[0015]于本专利技术的一具体实施例中，所述放射性核种为
99m
Tc、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于量化嘌呤途径导向系统的化合物，其具有以下化学式(I)所示的结构：其中R1为含有2至7个碳原子的烷基，且该碳原子之一选择性地被羟基取代；R2为具有氮原子的四氮杂环的螯合剂。2.如权利要求1所述的化合物，其中，所述螯合剂为1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷、轮环藤宁、1,4,8,11
‑
四氮杂环十四烷
‑
羧酸，或轮环藤宁
‑
羧酸。3.如权利要求1所述的化合物，其中，所述螯合剂螯合一金属离子。4.如权利要求3所述的化合物，其中，所述金属离子为一放射性核种、一非放射性金属，或其组合。5.如权利要求4所述的化合物，其中，所述放射性核种为
99m
Tc、
67,68
Ga、
60,61,62,64,67
Cu、
111
In、
166
Ho、
186,188
Re、
90
Y、
177
Lu、
223
Ra、
225
Ac，以及
89
Zr、
117m
Sn、
153
Sm、
89
Sr、
59
Fe、
212
Bi、
211
At、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张维中，杨敬文，钟民敬，柯启祥，郭聪田，
申请(专利权)人：聚天生医股份有限公司，
类型：发明
国别省市：