尿导管治疗制造技术

一种方法，包括混合液体载体和包括S

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】尿导管治疗
[0001]相关申请的交叉引用本申请要求2020年4月2日递交的美国临时申请序列号63/004,259的权益，其内容通过参考以其全部结合至本文中。

技术介绍

[0002]尿导管可用于手术之后排尿和尿失禁。医院尿路感染通常归因于尿导管，部分原因为导管材料允许微生物定植。微生物定植可导致菌尿和感染，这可导致其他并发症，比如膀胱炎、肾盂肾炎、革兰氏阴性菌血症、前列腺炎、附睾炎、尿脓毒血症、败血症等。

技术实现思路

[0003]一个实施例方法包括混合液体载体和包括S
‑
亚硝基硫醇(RSNO)粉末的粉末制剂以形成一氧化氮生成溶液；和在预定的混合时间内，将一氧化氮生成溶液引入到插入患者体内的尿导管的可膨胀且一氧化氮可渗透球囊中。
附图说明
[0004]通过参考以下详述和附图，本公开实施例的特征将变得显而易见，其中相似的参考数字对应于相似(尽管可能不相同)的组件。为简洁起见，具有先前描述的功能的参考数字或特征可能会或可能不会结合其中它们出现的其他附图来描述。
[0005]图1A为可用于本文公开的方法的一个实施例的实例尿导管的示意图；图1B为根据本文公开的方法的一个实施例，将图1A的尿导管的一部分插入到膀胱中并将一氧化氮释放到膀胱中的示意图；图2A
‑
2C为在插入和球囊膨胀之后的第1天(图2A)、在插入和球囊膨胀之后的第2天(图2B)和在插入和球囊膨胀之后的第3天(图2C)根据量(ppm, 左Y轴)和通量(10
‑
10 mol min
‑
1 cm
‑2, 右Y轴)相对于时间(小时(h), X轴)描绘一氧化氮(NO)释放曲线的图表；图3A为描绘在合成尿和尿分离物大肠杆菌中温育之后对照和实例导管上浮游细菌的活细胞(CFU/ml)的图表；图3B为描绘在合成尿和尿分离物大肠杆菌中温育之后对照和实例导管上生物膜的活细胞(CFU/片)的图表；图4A和5A为在合成尿和尿分离物大肠杆菌中温育之后对照导管的共焦图像(以黑色和白色再现)；和图4B和5B为在合成尿和尿分离物大肠杆菌中温育之后实例导管的共焦图像(以黑色和白色再现)。
具体实施方式
[0006]已经探索多种技术来延长尿导管的使用寿命而不增加患者感染的风险。这种技术的范围从用抗微生物剂冲洗膀胱，到开发用于尿导管的抗微生物材料，再到开发用于尿导
管的抗微生物涂层，再到将生物活性成分掺入到尿导管中，其中通过引入触发器在体内引发生物活性成分的释放。这些技术涉及另外的设备和/或对市售尿导管的重大改变。此外，已发现这些技术中的若干种对预防尿路感染没有显著效果。
[0007]本文公开的方法利用就在引入到尿导管球囊中之前配制的一氧化氮生成溶液。一氧化氮生成溶液为一种独立的一氧化氮生成物。该溶液被认为是“独立的”，因为其不会与掺入到尿导管球囊中或其上的任何成分反应或以其他方式相互作用，而有效地生成和释放一氧化氮。因此，没有另外的生物活性剂(例如NO供体化合物、NO生成加速剂等)被掺入到本文公开的实施例中使用的尿导管球囊中或其上。因此，一氧化氮生成溶液可与包括一氧化氮可渗透球囊的任何市售尿导管一起使用。
[0008]本文公开的方法可增加短期尿导管的使用寿命。一些短期导管必须每3天或更早更换一次。使用本文公开的方法，可释放有效水平的NO长达7天，并因此可防止在尿导管上的细菌粘附和生物膜形成长达7天。这使具有3天寿命的短期尿导管的使用寿命加倍。此外，一氧化氮生成溶液可从尿导管球囊中排出，并且可引入新鲜制备的一氧化氮生成溶液以使尿导管球囊完全重新膨胀。更新溶液甚至可进一步延长短期尿导管的使用寿命。
[0009]仍然进一步地，本文公开的方法可助于预防尿路感染。用本文公开的方法，在导管球囊中生成并通过导管球囊壁在体内释放的一氧化氮水平高于来自排列在血管内壁的内皮细胞的正常生理水平。释放的NO助于杀死细菌和病毒、破坏细菌生物膜的形成和分散或防止微生物生物膜的形成。
[0010]鉴于S
‑
亚硝基硫醇一氧化氮供体通常的不稳定性，用本文公开的方法观察到的延长的NO释放和提高的NO水平为令人惊讶和出乎意料的。
[0011]本文公开的方法涉及混合液体载体和包括S
‑
亚硝基硫醇(RSNO)粉末的粉末制剂以形成一氧化氮生成溶液；和在预定的混合时间内，将一氧化氮生成溶液引入到插入患者体内的尿导管的可膨胀且一氧化氮可渗透球囊中。
[0012]粉末制剂包括S
‑
亚硝基硫醇(RSNO)粉末。
[0013]S
‑
亚硝基谷胱甘肽(GSNO)为释放NO的S
‑
亚硝基硫醇(RSNO)分子的一个实例。由于NO (由内皮细胞、巨噬细胞、窦上皮细胞等生成)与氧反应形成N2O3，N2O3可提供亚硝鎓离子(NO
+
)以与谷胱甘肽的巯基反应形成GSNO，从而可在人体中存在GSNO。因此，在不太可能发生的球囊破裂或泄漏的情况下，在粉末制剂和一氧化氮生成溶液中使用GSNO不会将任何外来或毒性剂引入到膀胱中。
[0014]GSNO可通过用盐酸酸化亚硝酸钠/GSH的混合物并然后分离GSNO物质(作为固体晶体)而由谷胱甘肽(GSH)制备。或者，GSNO可为自许多供应商获得的市售化学品。
[0015]在一些实施例中，除GSNO以外的S
‑
亚硝基硫醇(RSNO)分子可用于粉末制剂。这些其他S
‑
亚硝基硫醇的实例包括S
‑
亚硝基
‑
半胱氨酸(CYSNO，天然存在于人体内)、S
‑
亚硝基
‑
N
‑
乙酰基
‑
青霉胺(SNAP, 分解为药物青霉胺，用于治疗重金属离子中毒)、S
‑
亚硝基
‑
青霉氨和S
‑
亚硝基
‑
人血清白蛋白(天然存在于人体内)。在不太可能发生的球囊破裂或泄漏的情况下，这些RSNO分子中的任何一种均不会将任何外来或毒性剂引入到膀胱中。
[0016]在一些实施例中，粉末制剂由RSNO粉末组成(例如没有任何其他固体)。在这些实施例中，RSNO粉末组成粉末制剂中固体的100%。
[0017]在其他实施例中，粉末制剂包括RSNO粉末和添加剂以控制或加速在粉末制剂溶解
于液体载体中之后从RSNO粉末释放NO的速率。在一些实施例中，粉末制剂由RSNO粉末和添加剂组成(例如没有任何其他固体)。在一个实施例中，添加剂选自还原型谷胱甘肽、半胱氨酸、抗坏血酸或抗坏血酸酯、铜离子、锌离子、氧化锌颗粒、有机硒物质及其组合。有机硒物质的实例选自硒代半胱氨酸和依布硒啉。添加剂组合的一个实例为还原型谷胱甘肽和抗坏血酸酯。
[0018]以下为添加剂可如何控制或加速一氧化氮从RSNO并且特别是从GSNO释放的速率的一些实例。谷胱甘肽可经形成初始N
‑
羟基次磺酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，其包括：混合液体载体和包括S
‑
亚硝基硫醇(RSNO)粉末的粉末制剂以形成一氧化氮生成溶液；和在预定的混合时间内，将所述一氧化氮生成溶液引入到插入患者体内的尿导管的可膨胀且一氧化氮可渗透球囊中。2.如权利要求1定义的方法，其进一步包括在将所述一氧化氮生成溶液引入到所述可膨胀且一氧化氮可渗透球囊中之前，将所述一氧化氮生成溶液的pH调节至5
‑
8范围内的数值。3.如权利要求1定义的方法，其进一步包括允许所述尿导管连同所述可膨胀且一氧化氮可渗透球囊中的溶液一起在引入所述一氧化氮生成溶液之后于所述患者体内保持1天至长达7天范围内的持续时间。4.如权利要求1定义的方法，其中所述混合涉及将所述液体载体加入到所述粉末制剂中以形成溶解的RSNO的摩尔浓度在约500 μM
‑
约50 mM范围内的所述溶液。5.如权利要求1定义的方法，其中所述液体载体为去离子水。6.如权利要求1定义的方法，其中所述粉末制剂由RSNO粉末、在所述粉末制剂溶解于所述液体载体之后控制或加速NO从所述RSNO粉末释放的速率的任选添加剂以及任选的缓冲盐组成。7.如权利要求1定义的方法，其进一步包括将所述粉末制剂储存在防护所述粉末制剂免受光和水分影响的条件下。8.如权利要求1定义的方法，其中所述可膨胀且一氧化氮可渗透球囊不含一氧化氮生成剂。9.如权利要求1定义的方法，其中所述预定时间为长达30分钟。10.如权利要求1定义的方法，其进一步包括从所述可膨胀且一氧化氮可渗透球囊中排出所述一氧化氮生成溶液；混合第二种液体载体和包括S
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亚硝基硫醇(RSNO)粉末的第二种粉末制剂以形成第二种一氧化氮生成溶液；和在排出和混合的预定时间内，将第二种一氧化氮生成溶液引入到保持插入所述患者体内的尿导管的可膨胀且一氧化氮可渗透球囊中。11.一种试剂盒，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：密歇根大学董事会，
类型：发明
国别省市：