用于神经特异性成像的基于噁嗪的荧光团化合物制造技术

本发明专利技术涉及可用于体内神经成像的新型基于噁嗪的荧光团化合物以及包括所述化合物的组合物及所述化合物和所述组合物的使用方法。组合物及所述化合物和所述组合物的使用方法。组合物及所述化合物和所述组合物的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于神经特异性成像的基于噁嗪的荧光团化合物
[0001]关于联邦资助的研究或开发的声明
[0002]本专利技术是根据国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的授权R01EB021362在政府支持下进行的。政府拥有本专利技术的某些权利。


[0003]本专利技术涉及可用于体内神经成像的新型基于噁嗪的荧光团化合物以及包括所述化合物的组合物及所述化合物和所述组合物的使用方法。

技术介绍

[0004]全世界每年进行超过3亿台外科手术。尽管最近在癌症和其它疾病的治疗上取得了许多进展，但外科手术仍然是许多疾病和损伤最有效的治疗选择。外科手术的最终目标是切除或修复组织，同时通过保留如神经和血管等重要结构来最大限度地减少合并症。包含微创性机器人辅助腹腔镜外科手术的最新技术进步改善了结果，并且使得可以稳健地以最小的风险进行困难的手术。此外，如磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT)等术前三维成像技术极大地改善了诊断准确性、分期和术前计划。
[0005]尽管已经取得了进展，但仍然难以在外科手术期间识别要保留的重要结构(例如，神经)或要完全切除的组织(例如，肿瘤)。由于患者解剖构造的差异，以及在外科手术领域通常几乎没有直接神经可视化的能力，在术中可能难以进行神经识别和保留。当前，通过肉眼可视化、触诊和肌电图监测的组合来进行术中神经检测。若干种成像模式已经在临床研究中用于神经检测，包含超声波、光学相干断层扫描和共聚焦显微内镜。然而，这些成像模式缺乏特异性、分辨率和宽视场成像功能，使得难以实时识别神经组织。因此，神经损伤继续困扰着外科手术结果。医源性神经损伤每年影响着全世界多达6300万患者，引起了急性疼痛和慢性疼痛以及运动机能和感觉功能的受损或丧失。根治性前列腺切除术(RP)，一种涉及切除整个前列腺作为前列腺癌治疗手段的外科手术，尤其受到神经损伤的困扰。此外，尽管如机器人辅助RP等微创性方法可以达到与开放性RP等效的癌症控制，同时使得失血降低、输血速率更低和康复期更快，但是这些进展对于神经保留结果没有益处，并且事实上去除了直接触诊组织的能力。
[0006]能够在术中对神经组织进行宽视场、实时识别的成像模式将极大地有益于外科医生进行神经保留并且降低医源性神经损伤的比率，从而改善患者术后的生活质量。
[0007]当前，不存在NIR神经特异性荧光团，并且需要进一步开发荧光团来获得用于临床转化的适当候选物。已经研究了用于FGS的若干种类别的神经特异性荧光团。参见例如：吉布斯
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斯特劳斯(Gibbs
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Strauss)等人分子成像(Molecular imaging)10,91
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101(2011)；吴(Wu)等人医药化学杂志(Journal of medicinal chemistry)51,6682
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6688(2008)；王(Wang)等人组织化学与细胞化学杂志：组织化学学会官方杂志(The journal of histochemistry and cytochemistry:official journal of the Histochemistry Society)58,611
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621(2010)；吉布斯(Gibbs)等人公共科学图书馆综合(PloS one)8,
e73493(2013)；斯坦科夫(Stankoff)等人美国国家科学院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)103,9304
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9309(2006)；科特罗(Cotero)等人分子成像与生物学：MIB：分子成像学会官方出版物(Molecular imaging and biology:MIB:the official publication of the Academy of Molecular Imaging)14,708
‑
717(2012)；科特罗等人公共科学图书馆综合10,e0130276(2015)；巴贾吉(Bajaj)等人组织化学与细胞化学杂志：组织化学学会官方杂志61,19
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30(2013)；吉布斯
‑
斯特劳斯等人分子成像9,128
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140(2010)；梅耶斯(Meyers)等人神经科学杂志：神经科学学会官方杂志(The Journal of neuroscience:the official journal of the Society for Neuroscience)23,4054
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4065(2003)；王等人神经科学杂志：神经科学学会官方杂志31,2382
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2390(2011)；以及帕克(Park)等人治疗诊断学(Theranostics)4,823
‑
833(2014)。其中，噁嗪4是最有希望的开发候选物，其显示出高神经特异性和接近NIR的红移吸收和发射光谱(帕克等人治疗诊断学4,823
‑
833(2014))。
[0008]在国际申请PCT/US2019/045347中公开了有用的噁嗪神经保留荧光团，但仍然需要此类化合物，具体地用于水性组合物中的化合物。

技术实现思路

[0009]一个实施例提供了一种式(I)的化合物：
[0010][0011]其中：
[0012]R1和R2各自独立地选自以下的群组：直链或支链C1‑
C6烷基；
[0013]‑
(CH2)
n1
‑
SO3‑
、
‑
(CH2)
n1
‑
N
+
(CH3)3、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
X1、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
[CH2‑
CH2‑
O]n2
‑
X1、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
X1以及
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
[CH2‑
CH2‑
CH2‑
O]n3
‑
X1；或选自以下的群组的部分：
[0014]a)
[0015]b)
[0016]c)以及
[0017]d)
[0018]R3是氢，或者R2和R3一起形成稠环，从而产生式(II)的核心：
[0019][0020]R4和R5与其结合的氮原子一起形成选自以下的群组的环：
[0021]以及
[0022]或者当所述化合物具有式(II)时，R4和R5可以独立地选自C1‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，其中：R1和R2各自独立地选自以下的群组：直链或支链C1‑
C6烷基；
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(CH2)
n1
‑
SO3‑
、
‑
(CH2)
n1
‑
N
+
(CH3)3、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
X1、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
[CH2‑
CH2‑
O]
n2
‑
X1、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
X1以及
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
[CH2‑
CH2‑
CH2‑
O]
n3
‑
X1；或选自以下的群组的部分：d)e)f)以及g)R3是氢，或者R2和R3一起形成稠环，从而产生式(II)的核心：R4和R5与其结合的氮原子一起形成选自以下的群组的环：以及或者当所述化合物具有式(II)时，R4和R5可以独立地选自C1‑
C6烷基，条件是当R4是乙基时，R5不是乙基；
R6是氢；或者当R2和R3一起形成稠环以产生式(II)的核心时，R5和R6也可以与R5结合的氮原子一起形成稠环以产生式(III)的核心：条件是当R4和R5与其结合的氮原子一起形成环并且R3是H时，R1和R2与其结合的氮原子一起可以形成吡咯烷基环；每一情形中的X1独立地选自C1‑
C6直链或支链烷基、C1‑
C6直链或支链烯基、C1‑
C6直链或支链炔基以及
‑
Si(C1‑
C4烷基)3；n是选自1和2的群组的整数；n1是在每一情形中独立地选自1、2、3和4的群组的整数；n2是在每一情形中独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的群组的整数；n3是在每一情形中独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的群组的整数；n4是在每一情形中独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的群组的整数；并且条件是n2+n2的总和不大于10；条件是n2+n3的总和不大于10；条件是n2+n4的总和不大于10；条件是n3+n4的总和不大于10；条件是当R4和R5与其结合的氮原子一起形成环时，R1和R2不都是甲基，R1和R2不都是乙基，R1和R2不都是正丙基，R1和R2不都是正丁基，并且R1和R2不都是正戊基；条件是当所述化合物具有式(III)时，当R1是甲基时，R4不是甲基；并且条件是当所述化合物具有式(III)时，当R1是乙基时，R4不是乙基。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IV)：
其中：R1和R2各自独立地选自以下的群组：直链或支链C1‑
C6烷基；
‑
(CH2)
n1
‑
SO3‑
、
‑
(CH2)
n1
‑
N
+
(CH3)3、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
X1、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
[CH2‑
CH2‑
O]
n2
‑
X1、
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
X1以及
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
[CH2‑
CH2‑
CH2‑
O]
n3
‑
X1；或选自以下的群组的部分：h)i)j)以及k)R3是氢，或者R2和R3一起形成稠环，从而产生式(V)的核心：条件是当n是1并且R3是H时，R1和R2与其结合的氮原子一起可以形成吡咯烷基环；每一情形中的X1独立地选自C1‑
C6直链或支链烷基、C1‑
C6直链或支链烯基、C1‑
C6直链或支链炔基以及
‑
Si(C1‑
C4烷基)3；n是选自1和2的群组的整数；n1是在每一情形中独立地选自1、2、3和4的群组的整数；n2是在每一情形中独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的群组的整数；n3是在每一情形中独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的群组的整数；n4是在每一情形中独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的群组的整数；并且条件是n2+n2的总和不大于10；条件是n2+n3的总和不大于10；条件是n2+n4的总和不大于10；条件是n3+n4的总和不大于10；并且条件是当n是2时，R1和R2不都是甲基，R1和R2不都是乙基，R1和R2不都是正丙基，R1和R2不都是正丁基，并且R1和R2不都是正戊基。3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(VI)：
其中：R1和R2各自独立地选自以下的群组：直链或支链C1‑
C6烷基；
‑
(CH2)
n1
‑
SO3‑
、
‑
(CH2)
n1
‑
N
+
(CH3)3、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
X1、
‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
[CH2‑
CH2‑
O]
n2
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X1、
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CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
X1以及
‑
CH2‑
CH2‑
CH2‑
O
‑
[CH2‑
CH2‑
CH2‑
O]
n3
‑
X1；或选自以下的群组的部分：a)b)c)以及d)R3是氢，或者R2和R3一起形成稠环，从而产生式(V)的核心：条件是当n是1并且R3是H时，R1和R2与其结合的氮原子一起可以形成吡咯烷基环；每一情形中的X1独立地选自C1‑
C6直链或支链烷基、C1‑
C6直链或支链烯基、C1‑
C6直链或支链炔基以及
‑
Si(C1‑
C4烷基)3；n是选自1和2的群组的整数；n1是在每一情形中独立地选自1、2、3和4的群组的整数；n2是在每一情形中独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的群组的整数；n3是在每一情形中独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的群组的整数；n4是在每一情形中独立地选自...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：俄勒冈健康与科学大学，
类型：发明
国别省市：