一种新型的镇痛多肽制造技术

本申请提供了一种、具有明显镇痛效果且活性更好的作用于α9α10nAChR的芋螺毒素的突变体多肽，其所述芋螺毒素的突变体为[S4Dap,S9Dap]；本申请公开的芋螺毒素的突变体多肽用于治疗或缓解神经痛、成瘾、帕金森症、癫痫症、局部缺血、兴奋性神经元细胞死亡、痴呆、乳腺癌、肺癌、脑脊髓炎、癌症与癌症化疗、化疗药物诱导的疼痛、酒精中毒、坐骨神经痛、糖尿病、三叉神经痛、硬化症、带状疱疹痛、内脏疼痛、机械伤和手术伤、艾滋病、头部神经瘫痪、药物中毒、工业污染中毒、淋巴神经痛、骨髓瘤、多点运动神经痛、慢性先天性感觉神经病、急性剧烈自发性神经痛、挤压神经痛、脉管炎、血管炎、局部缺血、尿毒症、儿童胆汁、肝脏疾病、慢性呼吸障碍、复合神经痛、多器官衰竭、脓毒病/脓血症、肝炎、卟啉症、维生素缺乏、慢性肝脏病、原生胆汁硬化、高血脂症、麻疯病、莱姆关节炎、感觉神经束膜炎或过敏症。或过敏症。

【技术实现步骤摘要】
acetylcholine receptor antagonist 5ZZ
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204G isanalgesic.European journal of pharmacology 2011,670(2
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3),500
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8.Zheng,G.；Zhang,Z.； Dowell,C.；Wala,E.；Dwoskin,L.P.；Holtman,J.R.；McIntosh,J.M.；Crooks,P.A.,Discoveryof non
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peptide,smallmolecule antagonists of alpha9alpha10 nicotinic acetylcholinereceptors asnovel analgesics for the treatment of neuropathic andtonic inflammatorypain.Bioorganic&medicinal chemistry letters2011,21(8),2476
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9；Romero HK,Christensen SB,DiCesare Mannelli L,Gajewiak J,Ramachandra R,Elmslie KS,Vetter DE,Ghelardini C,Iadonato SP, Mercado JL,Olivera BM,McIntosh JM.Inhibition ofα9α10nicotinic acetylcholine receptorsprevents chemotherapy
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induced neuropathic pain.Proc Natl Acad Sci U S A.2017 Mar7；114(10):E1825
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E1832)。此外，α9α10nAChR还与伤口愈合、耳部疾病、肺癌、乳腺癌以及皮肤病等诸多疾病密切相关。角化细胞上的α9α10nAChR在伤口愈合的病理生理学过程中起着很重要的作用(Chernyavsky,A.I.；Arredondo,J.；Vetter,D.E.；Grando,S.A.,Central role ofalpha9 acetylcholinereceptor in coordinating keratinocyte adhesion and motility at theinitiation ofepithelialization.Experimental cell research 2007,313(16),3542
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55)。新近研究表明，α9亚基在乳癌组织中过表达，促进乳腺癌的发生 (Chen,C.S.,Lee,C.H.,Hsieh,C.D.,Ho,C.T.,Pan,M.H.,Huang,C.S.,Tu,S.H.,Wang, Y.J.,Chen,L.C.,Chang,Y.J.,Wei,P.L.,Yang,Y.Y.,Wu,C.H.,and Ho,Y.S.(2011) Nicotine
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induced human breast cancer cell proliferation attenuated bygarcinolthroughdown
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regulation of the nicotinicrecep toran dcycl in D3 proteins.Breast cancer researchand treatment 125,73
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87.Lee,C.H.,Huang,C.S., Chen,C.S.,Tu,S.H.,Wang,Y.J.,Chang,Y.J.,Tam,K.W.,Wei,P.L.,Cheng,T.C.,Chu, J.S.,Chen,L.C.,Wu,C.H.,and Ho,Y.S.(2010)Overexpression and activation ofthealpha9
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nicotinic receptor during tumorigenesis in human breastepithelial cells.Journal of theNational Cancer Institute 102,1322
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1335)。α9亚基变体影响支气管细胞的转化与增殖，该亚基在肺癌的治疗中具有非常重要的意义(Chikova,A.；Grand o,S.A.,Naturally occurring variantsof human Alpha 9nicotini crecept or di fferentially affect bronchial cell proliferation andtransformation.PloS one 2011,6(11),e27978.)。研究表明，α9α10乙酰胆碱受体(nAChR)的拮抗剂在动物疼痛模型中表现出了良好的镇痛效果，其中α
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芋螺毒素Vc1.1、RgIA和GeXIVA是目前活性较好的鼠源α9α10nAChR抑制剂，三者在不同动物疼痛模型中均表现出了卓越的镇痛作用，而之前发现的α
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芋螺毒素RgIA和Vc1.1，对大鼠α9α10nAChRs的阻断活性很强，尤其在啮齿动物α9α10nAChR上的活性远高于其在人α9α10nAChR上的活性，二者相比下降了300－400倍(Zhangsun D,Zhu X,Kaas Q et al.alphaO
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Conotoxin GeXIVA disulfide bondisomers exhibit differential sensitivity for various nicotinic acetylcholine receptors but retainpotency and selectivity for the human alp ha9alpha10subtype.Neuropharmacology 2017； 127:243
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252)。
[0004]在CN 114573674 A中根据α
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芋螺毒素与α9α10nAChR(即α9α10烟碱型乙酰胆碱受体)相互作用的机理，设计多条α
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芋螺毒素单体肽突变体。筛选抑制活性高、镇痛效果好的
Mr1.1突变多肽的序列为:GCC(Dap)HPAC(Dap)VNNPDIC(nh2)；Vc1.1突变多肽的序列为:GCC(Dap)DPRCNYDHPEIC(nh2)；RgIA突变多肽的序列为:GCC(Dap)DPRCRYRCR。
[0014]第二方面，提供一种包含本专利技术芋螺毒素的突变体多肽的组合物，所述组合物可以包含制剂所需的载体或辅料。
[0015]第三方面，本专利技术进一步提供一种包含所述芋螺毒素的突变体多肽的融合蛋白，所述融合蛋白通过linker或连接臂将芋螺毒素的突变体多肽与其它本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种作用于α9α10nAChR的芋螺毒素的突变体多肽,所述芋螺毒素的突变体多肽包含第4、第9或第10位点及其相互组合位点的氨基酸突变。2.如权利要求2所述的芋螺毒素的突变体多肽，所述位点的氨基酸突变是指由丝氨酸突变为Dap。3.如权利要求3所述的芋螺毒素的突变体多肽，所述第4位和第9位同时由丝氨酸突变为Dap的突变体为[S4Dap,S9Dap]。4.包含权利要求1
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7任一项所述芋螺毒素的突变体多肽的组合物，所述组合物可以包含制剂所需的载体或辅料。5.包含权利要求1
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7任一项所述芋螺毒素的突变体多肽的融合蛋白，所述融合蛋白通过linker或连接臂将芋螺毒素的突变体多肽与其它序列连接。6.编码权利要求1
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7任一项所述芋螺毒素的突变体多肽的核酸分子。7.表达权利要求1
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7任一项所述芋螺毒素的构建体，所述构建体包含其核酸分子。8.表达权利要求1
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7任一项所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：于日磊，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：