一种有机不对称催化δ-内酰胺-3,3制造技术

本发明专利技术公开了一种有机不对称催化δ

【技术实现步骤摘要】
一种有机不对称催化
δ
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内酰胺
‑
3,3
’‑
氮杂螺环氧化吲哚的合成方法


[0001]本专利技术涉及化合物合成
，具体涉及一种有机不对称催化δ
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内酰胺
‑
3,3
’‑
氮杂螺环氧化吲哚的合成方法。

技术介绍

[0002]δ
‑
内酰胺骨架是一种含氮的六元杂环化合物，不仅存在于许多具有生物活性的天然产物中，而且也存在于许多药物中，被认为是一种具有广泛生物活性的特殊骨架结构。特别是具有多个立体中心的4
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或5
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苯基取代δ
‑
内酰胺衍生物因其潜在的医学价值和结构复杂性而受到人们的极大关注。如clausenamide具有显著的神经保护活性；AM
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8553是一种MDM2
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p53抑制剂，UK 224671是一种神经激肽(NK2)拮抗剂等。另一种非常有用的化合物是3,3
’‑
氮杂螺环氧化吲哚骨架，大量存在于天然生物碱和药物化合物中。3,3
’‑
氮杂螺环氧化吲哚骨架具有明显的生物活性，包括抗菌活性、抗肿瘤活性和抗癌活性。因此，将两个独特的生物活性骨架结合到一个复杂的结构中，是药物化学中一项重要的策略，为药物发现提供一个新的化合物文库。其中具有高光学纯度的螺环内酰胺类化合物是一类新的具有生物活性的例子，特别是含有多个立体中心的螺环内酰胺类化合物在各种候选药物中被发现，如MDM2抑制剂或抗癌剂。
[0003]对于具有立体手性中心的δ
‑
内酰胺
‑
3,3
’‑
氮杂螺环氧化吲哚类化合物的合成，已有少量的文献报道。例如通过氮杂环卡宾催化的[3+3]或[2+4]环化反应，合成了具有对映选择性并包含不饱和δ
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内酰胺的3,3'
‑
螺环氧化吲哚类化合物，这种方法合成的产物仅包含一个螺碳中心[(a)Xie,D.；Yang,L.；Lin,Y.；Zhang,Z.；Chen,D.；Zeng,X.；Zhong,G.Org.Lett.2015,17,2318
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2321；(b)Liu,Q.；Chen,X.Y.；Li,S.；Rissanen,K.；Enders,D.Adv.Synth.Catal.2019,361,1991
‑
1994；(c)He,C.；Li,Z.；Xu,J.；Ren,H.J.Org.Chem.2019,8412177
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12186]。另外一种不对称的四组分Michel/Mannich/内酰胺化反应可用来合成具有四个立体中心的δ
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内酰胺
‑
3,3
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氮杂螺环氧化吲哚，但该反应的非对映选择性低，为2:1
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7:1[Huang,X.；Pham,K.；Yi,W.；Zhang,X.；Clamens,C.；Hyatt,J.H.；Jasinsk,J.P.；Tayvah,U.；Zhang,W.Adv.Synth.Catal.2015,357,3820
‑
3824.]。此外，一种基于金属Dy或Mg结合手性氮杂卡宾配体催化的方法可合成具有多个手性立体中心的螺
‑
δ
‑
内酰胺
‑
3,3
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氮杂螺环氧化吲哚，反应得到高对映选择性和非对映选择性的产物[Jayakumar,S.；Louven,K.；Strohmann,C.；Kumar,K.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,15945
‑
15949]。但金属镝或金属镁盐是促进高对映体选择性的必要条件。从这个角度来讲，用无金属催化剂代替金属催化剂是很有意义的。
[0004]因此，设计一种无金属参与且可操作性强的具有多个手性立体中心的δ
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内酰胺
‑
3,3
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氮杂螺环氧化吲哚类化合物的合成方法是很有必要的。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种有机不对称催化δ
‑
内酰胺
‑
3,3
’‑
氮杂螺环氧化吲哚的合成方法。
[0006]为了达到上述目的，本专利技术提供了一种有机不对称催化δ
‑
内酰胺
‑
3,3
’‑
氮杂螺环氧化吲哚的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
[0007][0008]将3
‑
氨基甲酰基氧化吲哚类化合物1、α,β
‑
不饱和酮酸酯类化合物2、手性有机催化剂和分子筛加至反应容器中，并在惰性气体氛围下加入有机溶剂，于
‑
40～25℃反应12～72h，经分离纯化即得具有三个手性立体中心且高光学纯度的δ
‑
内酰胺
‑
3,3
’‑
氮杂螺环氧化吲哚类化合物3；
[0009]其中：R和R4均选自甲基、乙基、异丙基和苄基中的任意一种；R2选自甲基、乙基、苄基和芳基中的任意一种；R1和R3均各自独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素中的任意一种；
[0010]所述手性有机催化剂的摩尔量为所述3
‑
氨基甲酰基氧化吲哚类化合物摩尔量的10mol％以上；所述有机溶剂的体积使用量为所述3
‑
氨基甲酰基氧化吲哚类化合物摩尔用量的10～20倍。
[0011]所述手性有机催化剂选自A
‑
S化合物中的任意一种：
[0012][0013]所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、甲醇、乙酸乙酯中的任意一种。
[0014]所述的分离纯化采用柱层析、重结晶、薄层层析或减压蒸馏，所述柱层析可采用重结晶、薄层层析或减压蒸馏代替。
[0015]所述柱层析中的洗脱剂的体积比为1：1～50的乙酸乙酯
‑
石油醚或者乙酸乙酯
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正己烷。
[0016]本专利技术的合成方法，解决了问题，具有以下优点：
[0017]1.本专利技术使用手性有机催化剂，与过渡金属催化剂相比，无金属残留。
[0018]2.与现有技术相比，本专利技术反应温度温和，原子经济性高，可操作性强，得到的产物具有三个手性中心，并具有高立体选择性和非对映选择性。
[0019]3.本专利技术提供了的方法底物适用范围广，所得到的δ
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内酰胺
‑
3,3
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氮杂螺环氧化
吲哚类化合物是一类潜在的生物活性分子。
具体实施方式
[0020]下面将对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种有机不对称催化δ
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内酰胺
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3,3
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氮杂螺环氧化吲哚的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：将3
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氨基甲酰基氧化吲哚类化合物1、α,β
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不饱和酮酸酯类化合物2、手性有机催化剂和分子筛加至反应容器中，并在惰性气体氛围下加入有机溶剂，于
‑
40～25℃反应12～72h，经分离纯化即得具有三个手性立体中心且高光学纯度的δ
‑
内酰胺
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3,3
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氮杂螺环氧化吲哚类化合物3；其中：R和R4均选自甲基、乙基、异丙基和苄基中的任意一种；R2选自甲基、乙基、苄基和芳基中的任意一种；R1和R3均各自独立地选自氢、烷基、烷氧基和卤素中的任意一种；所述手性有机催化剂的摩尔量为所述3
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氨基甲酰基氧化吲哚类化合物摩尔量的10mol％以上；所述有机溶剂的体积使用量为所述3
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氨基甲酰基氧化吲哚类化合物摩尔用量的10～20倍。2.根据权利要求1所述的有机不对称催化δ
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内酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：敬林海，张正兵，韩盼，杨单，何秋佐，
申请(专利权)人：西华师范大学，
类型：发明
国别省市：