用于治疗运动障碍的PDE7抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及通过给予治疗有效量的PDE7抑制剂以治疗帕金森病或腿多动综合征等与神经性运动障碍病理有关的运动异常的方法。本发明专利技术的一个方面提供PDE抑制剂与多巴胺激动剂或前体例如左旋多巴联合给药的方法。本发明专利技术的另一个方面，相对于以下其它分子靶标，PDE7抑制剂对PDE7可具有选择性：(i)已知涉及帕金森病病理的分子靶标，或(ii)治疗上有效的治疗帕金森病的其它药物所作用的分子靶标。病的其它药物所作用的分子靶标。病的其它药物所作用的分子靶标。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗运动障碍的PDE7抑制剂的用途
[0001]本申请为分案申请，原申请的申请日为2010年5月3日，申请号为201080020136.9(PCT/US2010/001305)(分案号201610458075.3)，专利技术名称为“用于治疗运动障碍的PDE7抑制剂的用途”。
专利

[0002]本专利技术涉及治疗与运动障碍病理有关的运动异常(movement abnormality)的方法，该方法包括给予有需要的患者一定量的有效抑制PDE7酶活性的PDE7抑制剂。
[0003]专利技术背景
[0004]帕金森病(Parkinson's disease，PD)是影响中脑中的一小群神经元(称为黑质)的进行性疾病。PD与多巴胺耗竭有关，多巴胺对于在纹状体中通过与细胞相互作用以维持运动控制十分重要。每1,000人中大约有1人染上此病，65岁以上人群中大约1％患有PD。PD的常见症状包括静止性震颤、肌肉僵直(或强直)、动作迟缓(运动过慢)和平衡缺失(姿势功能障碍(postural dysfunction))。
[0005]帕金森病是可被一起归类为帕金森综合征(Parkinsonism)的三种截然不同的病况之一。帕金森病或震颤麻痹，是帕金森综合征最常见的形式，累及大约75％的病例，且起因或病因未知。帕金森综合征的第二种类型由药物和毒素引起，包括一氧化碳、锰和称为MPTP(甲基苯基四氢吡啶)的化合物。帕金森综合征的第三种类型，亦称血管性帕金森综合征，可由多次损伤产多巴胺的脑细胞的小中风引起。
[0006]自James Parkinson于1817年命名并描述了该病症以来，已经尝试了许多疗法。大多数疗法是对症疗法，例如采用药物疗法(例如左旋多巴(levodopa)、多巴胺受体激动剂、MAO
‑
B抑制剂、COMT抑制剂)或脑深部电刺激疗法，以减轻该病的症状。最近，神经保护疗法已成为深入的研发工作的主题。
[0007]多巴胺前体左旋多巴(L
‑
dopa)和多巴脱羧酶抑制剂(卡比多巴(carbidopa))的治疗性组合，被认为是帕金森病症状最有效的疗法之一(TheMedicalLetter 35:31
‑
34，1993)。然而，该组合的某些局限在开始该组合疗法的2
‑
5年内变得明显起来。随着该病的发展，从各剂量得到的益处越来越少(“疗效减退效应”)，一些患者不可预测地在动与不动之间波动(“开/关效应”)。“开”周期通常与血浆左旋多巴浓度高有关，常常包括异常的不自主动作(即反常运动(dyskinesias))。“关”周期与血浆左旋多巴浓度低和运动过慢发作有关。因此，存在另外的有效治疗帕金森病的需要。
[0008]帕金森病的主要病理特征是投射到纹状体的黑质密部(SNc)中的多巴胺能神经元变性(Forno L.S.,J.NeuropatholExp Neurol 55:259
‑
272,1996)。研究认为纹状体和其它基底核中，相对选择性多巴胺耗竭导致基底核
‑
丘脑皮质运动原回路(motor loops)运动原区的冲动发放和同步化出现增加和失调(Wichmann和Delong，Neuropsychopharmacology:The Fifth Generation of Progress，第122章，“Neurocircuitry of Parkinson's Disease(帕金森病的神经回路)”，2002)。除帕金森病以外，基底核功能异常也涉及多种具有运动异常的神经障碍。这类神经障碍包括腿多动综合征(restless leg syndrome)
(Hening，W.等，Sleep22:970
‑
999，1999)和亨廷顿舞蹈病(Huntington's disease)(Vonsattel，J.P.等，J.Neuropathol.Exp.Neurol.44:559
‑
577，1985)。用MPTP处理的灵长类和啮齿动物发生十分酷似人类帕金森病特征的行为和解剖变化，该发现促进了对由基底核中多巴胺能传递丧失所引起的基底核病理生理变化结果的研究。参见例如Bankiewicz，K.S.等，Life Sci.39:7
‑
16，1986；Burns，R.S.等，PNAS80:4546
‑
4550，1983。
[0009]环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)代表着将普遍存在的胞内第二信使腺苷3',5'
‑
一磷酸(cAMP)和鸟苷3',5'
‑
一磷酸(cGMP)水解成其相应的无活性5'
‑
一磷酸代谢物的酶家族。一般认为存在至少11种不同类别的PDE同工酶(PDE1
‑
11)，各种酶具有独特的物理学特征和动力学特征，并代表独特的基因家族。在各个不同类别的PDE内，可有多达4个独特的亚型(Crocker，I.等，Drugs Today 35(7):519
‑
535，1999；Fawcett，L.等，PNAS 97(7):3702
‑
3703，2000；以及Yuasa，K.等，J.Biol.Chem.275(40):31496
‑
31479，2000)。
[0010]实际上，所有的磷酸二酯酶都在中枢神经系统(“CNS”)中表达，使得该基因家族成为用于治疗精神疾病和神经变性性疾病特别有吸引力的新靶标的来源。然而，所有神经元均表达多种磷酸二酯酶，这类酶在环核苷酸特异性、亲和力、调控和亚细胞区室化方面各不相同，使得难以将特定疾病的靶标与疾病治疗联系起来。因此，有需要鉴定出治疗特定CNS疾病(例如伴有运动异常的帕金森病和其它神经障碍)的磷酸二酯酶家族的靶标。
[0011]尽管帕金森病研究和治疗中有所进展，但是仍然存在对用于该疾病和伴有运动异常的其它神经障碍的新疗法的需要。本专利技术试图满足这一需要并提供更多相关的优势。
[0012]专利技术概述
[0013]如上所述，一方面，本专利技术提供治疗与神经性运动障碍(neurological movement disorder)病理有关的运动异常的方法。本专利技术这一方面的方法包括给予有需要的患者一定量的有效抑制PDE7酶活性的PDE7抑制剂，其中对PDE7酶活性的这种抑制是PDE7抑制剂在治疗运动异常中的主要治疗作用方式。
[0014]如上所述，一方面，本专利技术提供治疗与神经障碍病理有关的运动异常的方法。本专利技术这一方面的方法包括给予有需要的患者一定量的有效抑制PDE7酶活性的PDE7抑制剂，其中对PDE7酶活性的这种抑制是PDE7抑制剂在治疗运动异常中的主要治疗作用方式。
[0015]另一方面，本专利技术提供鉴定抑制PDE7活性的药物的方法，该药物用于治疗有需要的哺乳动物受治疗者的与神经性运动障碍病理有关的运动异常。本专利技术这一方面的方法包括(a)测定抑制PDE7A和/或PDE7B活性的多种药物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.为PDE7抑制剂的化合物在制备用于治疗与神经障碍病理有关的运动异常的药物中的用途，所述化合物选自由以下各式组成的一组化合物：6E、6F、6G、6H和式35。2.权利要求1的用途，其中所述神经性运动障碍可用多巴胺受体激动剂或多巴胺受体激动剂前体治疗。3.权利要求1的用途，其中所述神经性运动障碍选自帕金森病、脑炎后帕金森综合征、多巴胺反应性肌张力障碍、夏
‑
德雷格综合征、周期性肢体运动障碍(PLMD)、睡眠中周期性肢体运动(PLMS)、图雷特综合征和腿多动综合征(RLS)。4.权利要求3的用途，其中所述神经性运动障碍是帕金森病。5.权利要求3的用途，其中所述神经性运动障碍是腿多动综合征(RLS)。6.权利要求1的用途，其中所述PDE7抑制剂抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC
50
小于约1
ꢀµ
M。7.权利要求1的用途，其中所述PDE7抑制剂抑制PDE7A和/或PDE7B活性的IC
50
小于约100 nM。8.权利要求1的用途，其中所述PDE7抑制剂抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE8...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE伯格曼，NS卡特沙尔，GA德莫普洛斯，VA弗洛里奥，G盖塔纳里斯，P格雷，J霍曼，R安鲁斯特，曾红葵，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，
类型：发明
国别省市：