C3a/C3aR通路拮抗剂治疗原发性膜性肾病的用途制造技术

提供了C3a/C3aR通路拮抗剂治疗原发性膜性肾病的用途。本发明专利技术涉及C3a/C3aR通路拮抗剂在制备用于治疗受试者中的膜性肾病的药物中的用途。C3aR拮抗剂可以选自下组：N2

【技术实现步骤摘要】
C3a/C3aR通路拮抗剂治疗原发性膜性肾病的用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体地涉及C3a/C3aR通路拮抗剂治疗原发性膜性肾病的用途。

技术介绍

[0002]原发性膜性肾病(Primary membranous nephropathy,PMN)是自身免疫性肾小球疾病，是成人肾病综合征最常见的病因，其发病率为每年约2000/100万，且呈逐年攀增趋势。在我国，由于环境污染等原因，其发病率增长更为迅速，可到达每年增加13％。PMN主要累及中老年人，平均发病年龄50
‑
60岁，男性占比2/3。未经治疗的情况下，约有30
‑
40％患者最终将进展至终末期肾脏病(End stage renal disease,ESRD)，需要接受肾脏替代治疗或肾移植治疗。目前KIDGO指南推荐利妥昔单抗(CD20单抗)、钙调神经蛋白抑制剂(calcineurin inhibitor,CNI)类药物和环磷酰胺作为一线用药。现有的一线治疗药物，由于其抑制免疫的作用谱较宽，导致其在发挥疗效的同时具有较多副作用，CD20单抗易产生过敏反应、因抑制B细胞而造成免疫缺乏导致患者感染风险显著增大，CNI和环磷酰胺有感染风险增大、骨髓抑制、肝肾毒性等不良反应。PMN的病理特征是肾小球毛细血管壁上皮下区域免疫复合物沉积。
[0003]C3a是补体系统中重要的组成部分，作为一种过敏毒素，其与受体结合后在不同病理状态下在不同细胞中可分别发生促炎或抗炎的作用。补体通路是免疫治疗中至关重要的一环，关于干预补体通路的药物的研究方兴未艾，前景广阔。但是，尽管目前有大量关于抗C5、C5a、C5aR1药物的临床试验，C5单抗(Eculizumab)和C5aR1拮抗剂(Anacopan)已批准临床应用，但针对C3的临床试验较少，且大多处于I期，并且没有针对C3a或C3aR的临床试验注册。近些来，越来越多研究表明，C3a/C3aR通路可能在各种肾脏疾病中具有显著作用。
[0004]使用蛇毒因子阻断补体导致大鼠无法被诱导出海曼肾炎，因此补体活化在其发病机制中是必要条件。补体层级反应的效应因子包括膜攻击复合物(Membrane attack complex，MAC)、C3a和C5a。在足细胞中，免疫复合物中的抗体激活补体系统的级联反应，最终产生MAC。既往研究认为MAC是导致肾损伤的必要分子，其通过诱导足细胞的亚溶解损伤，破坏肾小球滤过屏障，造成蛋白尿。然而，在补体C6缺乏的大鼠中抑制MAC的形成并不能完全阻碍PMN大鼠产生蛋白尿，这表明足细胞损伤存在其他非MAC独立的机制。
[0005]鉴于现有治疗药物的不足，本领域中仍然需要治疗原发性膜性肾病的药物。

技术实现思路

[0006]专利技术人对临床数据进行了分析，发现C3a及C3aR与PMN临床表现和预后存在相关性，认为C3a/C3aR通路的激活在PMN中具有致病作用，如本专利技术通过体外足细胞实验和体内海曼肾炎大鼠模型证实。此外，本专利技术人还证明了C3aR拮抗剂SB290157和JR14a可通过阻断C3a/C3aR通路达到减轻PMN大鼠疾病严重程度的效果。目前C3aR拮抗剂SB290157和JR14a已广泛应用于体内、体外实验中，其对C3aR的拮抗作用稳定，且在动物实验中尚未出现严重的
致死性不良反应。因此，专利技术人的研究表明可通过C3aR拮抗剂干预C3a/C3aR通路治疗PMN。
[0007]在一方面，本专利技术提供了C3a/C3aR通路拮抗剂或包含C3a/C3aR通路拮抗剂的药物组合物在制备用于治疗或预防受试者中的膜性肾病的药物中的用途。
[0008]在另一个方面，本专利技术提供了治疗受试者中的膜性肾病的方法，其包括对受试者施用C3a/C3aR通路拮抗剂或包含C3a/C3aR通路拮抗剂的药物组合物。
[0009]在上述方面的一个实施方案中，C3a/C3aR通路拮抗剂是C3aR拮抗剂。
[0010]在上述方面的一个实施方案中，C3aR拮抗剂选自下组：N2
‑
[(2,2
‑
联苯基乙氧基)乙酰基]‑
L
‑
精氨酸、5
‑
(二(4
‑
氯苯基)甲基)
‑3‑
甲基噻吩
‑2‑
羰基)
‑
l
‑
精氨酸或其药学上可接受的盐。
[0011]在上述方面的一个实施方案中，C3aR拮抗剂是N2
‑
[(2,2
‑
联苯基乙氧基)乙酰基]‑
L
‑
精氨酸三氟乙酸盐。
[0012]在上述方面的一个实施方案中，药物为口服或胃肠外用的药物。
[0013]在上述方面的一个实施方案中，胃肠外用的药物是皮下、皮内、静脉内、肌内、动脉内或输注施用的药物。
[0014]在上述方面的一个实施方案中，受试者是人或哺乳动物。在一个实施方案中，哺乳动物是啮齿类，诸如大鼠。
[0015]在上述方面的一个实施方案中，膜性肾病是原发性膜性肾病。
[0016]在上述方面的一个实施方案中，药物组合物包含CD20单抗、钙调神经蛋白抑制剂类药物、糖皮质激素、霉酚酸酯、环磷酰胺和血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物中的一种或多种。
[0017]在上述方面的一个实施方案中，药物组合物包含药学可接受的载体。
[0018]在上述方面的一个实施方案中，药物用于减轻膜性肾病的临床症状，包括降低蛋白尿、提高血清白蛋白水平和/或降低肌酐；和/或在膜性肾病患者中减少肾小球的上皮下免疫复合物沉积数目和/或足突融合，或减轻基底膜增厚程度。
[0019]在上述方面的一个实施方案中，所述用途通过阻断或抑制C3a/C3aR通路实现。在一个实施方案中，所述用途通过降低动物模型(海曼肾炎大鼠模型)中绵羊抗Fx1a抗体血清诱导的特异性针对抗Fx1a抗体的IgG抗体(而不影响动物体内的总IgG水平)实现。本专利技术的拮抗剂可以治疗膜性肾病而不影响受试者的基础免疫和天然免疫。
[0020]相对于现有技术，本专利技术的优点包括：
[0021](1)副作用少：激素、现有的免疫抑制剂和利妥昔单抗的特点是较广谱的干预免疫系统，在治疗疾病的同时导致患者免疫功能低下，容易被感染，甚至有肿瘤发生率升高的风险。C3aR拮抗剂具有高特异性，除C3aR外不与其他分子发生反应，不影响补体系统其他分子或T、B淋巴细胞发挥正常生理作用，副作用较少。
[0022](2)对其他脏器有一定的保护作用：C3aR拮抗治疗除了证明具有PMN治疗作用，在心脏(动脉粥样硬化)、神经(阿尔兹海默症)等系统均被证明具有保护作用，PMN作为一种老年人易患的慢性肾脏病，阻断C3a/C3aR通路或可以同时保护其他脏器，使患者的生活质量得到提高。
[0023](3)过敏反应罕见：目前可用的利妥昔单抗是一种人鼠嵌合的蛋白抗体，因此在应用的过程中易发生过敏反应，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.C3a/C3aR通路拮抗剂或包含C3a/C3aR通路拮抗剂的药物组合物在制备用于治疗或预防受试者中的膜性肾病的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中C3a/C3aR通路拮抗剂是特异性C3aR拮抗剂。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中特异性C3aR拮抗剂选自下组：N2
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[(2,2
‑
联苯基乙氧基)乙酰基]
‑
L
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精氨酸、5
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(二(4
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氯苯基)甲基)
‑3‑
甲基噻吩
‑2‑
羰基)
‑
l
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精氨酸或其药学上可接受的盐。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的用途，其中C3aR拮抗剂是N2
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[(2,2
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联苯基乙氧基)乙酰基]
‑
L
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...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵明辉，崔昭，高爽，
申请(专利权)人：北京大学第一医院，
类型：发明
国别省市：