慢性心衰的治疗或预防方法技术

本发明专利技术的目的之一在于，提供慢性心衰的治疗或预防。提供慢性心衰的治疗或预防用药物组合物，其含有抑制SGLT1的化合物或其制药上可接受的盐；和慢性心衰的治疗或预防方法，其特征在于，给与抑制SGLT1的化合物或其制药上可接受的盐。接受的盐。接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】慢性心衰的治疗或预防方法


[0001]本专利技术涉及慢性心衰的治疗或预防用药物组合物，其含有抑制SGLT(Na
+
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葡萄糖协同转运蛋白)1的化合物或其制药上可接受的盐；和慢性心衰的治疗或预防方法，其特征在于，给与抑制SGLT1的化合物或其制药上可接受的盐。

技术介绍

[0002]心衰是指被定义为某种心脏功能障碍，即心脏中发生器质性和/或功能性异常而导致心泵送功能的代偿机制失效，其结果是出现呼吸困难、疲倦感和/或浮肿，与其相伴运动耐受能力降低的临床综合征，其特征之一在于确认到左室舒张末期压力的上升。慢性心衰是这些状态慢性持续。
[0003]慢性心衰中，确认到动作时的疲劳感、咳嗽、浮肿和伴随其的体重增加等。慢性心衰基于左室射血分数，被分类为左室射血分数降低的心衰(以下称为“HFrEF”(heart failure with reduced ejection fraction))和左室射血分数保持的心衰(以下称为“HFpEF”(heart failure with preserved ejection fraction))。
[0004]HFrEF被认为左室收缩能力障碍是主要病因，其特征在于，大多病例中确认到左室扩大。在此，扩大是指心脏的内径、内腔变大。HFrEF中，左室内径缩短率降低。
[0005]尽管确立了HFrEF的标准治疗，但任一药剂均无法解决低血压、心动过缓之类的血液动力学关联副作用和高钾血症、肾功能降低等这些药剂中共通的安全性方面的课题。进一步，仍然是预后不良的疾病。
[0006]另一方面，HFpEF被认为左室舒张能障碍是主要病因，其特征在于，大多病例中确认到左室肥大。在此，肥大是指心脏的壁厚变大的状态。
[0007]作为HFpEF的治疗药，尽管将利尿药、神经体液因子抑制药用于各自解除淤血、背景疾病，但不存在改善生命预后的药剂。
[0008]现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2013/031922号专利文献2：国际公开第2019/168096号专利文献3：国际公开第2019/194207号。
附图说明
[0009]图1示出心肌梗塞后心衰大鼠介质组与假手术组相比，左室舒张末期压力显著增加，心肌梗塞后心衰大鼠中实施例1的化合物(本说明书中记作“化合物1”)与介质相比，左室舒张末期压力示出低值。图中的
††
表示相对于假手术组的p＜0.01。
[0010]图2示出心肌梗塞后心衰大鼠介质组与假手术组相比，左室射血分数显著降低，心肌梗塞后心衰大鼠中化合物1(渐增)与介质相比，左室射血分数显著增加，化合物1(3mg/kg)与介质相比，左室射血分数示出高值。图中的
††
表示相对于假手术组的p＜0.01，*表示
相对于心肌梗塞后心衰大鼠介质组的p＜0.05。
[0011]图3示出高血压性心衰大鼠介质组与正常对照组相比，左室舒张末期压力显著增加，高血压性心衰大鼠中化合物1与介质相比，左室舒张末期压力显著降低。图中的
††
表示相对于正常对照组的p＜0.01，*和**表示相对于高血压性心衰大鼠介质组的p＜0.05和p＜0.01。
[0012]图4示出高血压性心衰大鼠介质组与正常对照组相比，舒张末期压力容量关系(本说明书中称为“EDPVR”(end
‑
diastolic pressure
‑
volume relationship))β显著增加，高血压性心衰大鼠中化合物1(渐增)与介质相比，EDPVRβ显著降低，化合物1(3mg/kg)与介质相比，EDPVRβ示出低值。图中的
†
表示相对于正常对照组的p＜0.05，*表示相对于高血压性心衰大鼠介质组的p＜0.05。
[0013]图5示出在任一组中，左室射血分数均未确认到变化。
[0014]图6示出高血压性心衰大鼠介质组与正常对照组相比，收缩期血压显著增加。图中的
††
表示相对于正常对照组的p＜0.01。
[0015]图7示出在高血压性心衰大鼠中，化合物1与介质相比，对尿量未造成影响。
具体实施方式
[0016]以下，例示出多个具体方式。
[0017][项1]慢性心衰的治疗或预防用药物组合物，其含有抑制SGLT1的化合物或其制药上可接受的盐。
[0018][项2]慢性心衰的治疗或预防用药物组合物，其含有式[I]的化合物或其制药上可接受的盐：[化1][式中，R1为氢或卤素，R2为C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基，R3为(1)C1‑6烷基、(2)卤代C1‑6烷基、(3)被R
3A
取代的吡啶基、或(4)任选被R
3B
取代的吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基、
R
3A
为氰基、卤素或卤代C1‑3烷基，R
3B
为卤素、羟基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或
‑
N(R4)(R5)，R4和R5各自独立地为氢或C1‑3烷基]。
[0019][项3]根据项1或2所述的药物组合物，其中，抑制SGLT1的化合物或式[I]的化合物或其制药上可接受的盐为式[II]至[V]中任一者的化合物或其制药上可接受的盐：[化2]。
[0020][项4]根据项1至3中任一者所述的药物组合物，其中，抑制SGLT1的化合物或式[I]的化合物或其制药上可接受的盐为式[II]的化合物或其制药上可接受的盐：[化3][0021][项5]根据项1至4中任一者所述的药物组合物，其中，慢性心衰为HFrEF。
[0022][项6]根据项1至4中任一者所述的药物组合物，其中，慢性心衰为HFpEF。
[0023][项7]慢性心衰的治疗或预防方法，其特征在于，向对象给与治疗上有效量的抑制SGLT1的化合物或项2所述的式[I]的化合物或其制药上可接受的盐。
[0024][项8]抑制SGLT1的化合物或项2所述的式[I]的化合物或其制药上可接受的盐，其用于
治疗或预防慢性心衰。
[0025][项9]抑制SGLT1的化合物或项2所述的式[I]的化合物或其制药上可接受的盐在制造用于治疗或预防慢性心衰的药物中的用途。
[0026]部分结构中的以下：[化4]的双波浪线表示该结构的键合部位。
[0027]“卤素”中，包括例如氟、氯、溴和碘。
[0028]“C1‑3烷基”是指碳原子数1至3的直链状或支链状的饱和烃基。“C1‑3烷基”中，包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
[0029]“C1‑6烷基”是指碳原子数1至6的直链状或支链状的饱和烃基。“C1‑6烷基”中，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和正己基。
[0030]“卤代C1‑3烷基”是指被独立地选自上述“卤素”中的1至5个卤素取代的上述“C1‑3烷基”。“卤代C1‑3烷基”中，包括例如单氟甲基、二氟甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.慢性心衰的治疗或预防用药物组合物，其含有抑制SGLT1的化合物或其制药上可接受的盐。2.慢性心衰的治疗或预防用药物组合物，其含有式[I]的化合物或其制药上可接受的盐：[化1]式中，R1为氢或卤素，R2为C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基，R3为(1)C1‑6烷基、(2)卤代C1‑6烷基、(3)被R
3A
取代的吡啶基、或(4)任选被R
3B
取代的吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基、R
3A
为氰基、卤素或卤代C1‑3烷基，R
3B
为卤素、羟基、C1‑3烷基、卤代C1‑3烷基、C1‑3烷氧基或
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N(R4)(R5)，R4和R5各自独立地为氢或C1‑3烷基。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，抑制SGLT1的化合物或式[I]的化合物或其制药上可接受的盐为式...

【专利技术属性】
技术研发人员：大熊千寻，佐野龙平，富本大介，中根由富，
申请(专利权)人：日本烟草产业株式会社，
类型：发明
国别省市：