一种纳米药物载体甲氧基聚乙二醇-聚（L-谷氨酸钠）的制备方法技术

本申请公开了一种纳米药物载体甲氧基聚乙二醇

【技术实现步骤摘要】
一种纳米药物载体甲氧基聚乙二醇
‑
聚（L
‑
谷氨酸钠）的制备方法


[0001]本申请涉及一种纳米药物载体甲氧基聚乙二醇
‑
聚（L
‑
谷氨酸钠）的制备方法，属于抗肿瘤纳米药物载体


技术介绍

[0002]纳米药物载体是一种粒径在10～1000nm的药物递送载体材料，通常由天然或合成高分子材料制成。药物可以溶解、分散或化学键合等方式载入其中，与传统药物制剂相比，具有较高的生物利用度、缓控释和肿瘤靶向性等特点；在提高药物治疗效果的同时，还可提高药物稳定性、减轻药物的不良反应；纳米药物载体是目前国际上生物医药领域的研究热点。
[0003]甲氧基聚乙二醇
‑
聚（L
‑
谷氨酸钠）（mPEG
‑
P(L
‑
Glu
‑
Na)）是一种线性嵌段共聚物，聚（L
‑
谷氨酸钠）片段具有悬垂的
‑
COONa侧基，可用于药物结合和核心修饰，便于药物递送。文献（Journal of Controlled Release 101(2005),223
‑
232）报道mPEG
‑
P(L
‑
Glu
‑
Na)可与顺铂、奥沙利铂形成具有抗肿瘤活性的配位化合物；本申请人之前的专利CN201910547554.6（一种顺铂微粒系统组成、制备方法及应用）提供了一种mPEG
‑r/>P(L
‑
Glu
‑
Na)与顺铂形成的载药复合物，具有更高的载药量和更广泛的肿瘤分布效果，提高了顺铂的抗癌效果且毒性明显降低。日本Nanocarrier公司开发的顺铂胶束制剂NC
‑
6004正是用此类聚合物与顺铂发生配位反应制备的药物制剂，聚合物侧链上的羧酸阴离子（COO
‑
）与顺铂配位形成疏水端，聚乙二醇链作为亲水端，形成复合物胶束溶液；NC
‑
6004目前正在临床III期，临床前数据表明其耐受性良好且在动物模型中具有与顺铂相似或优于顺铂的抗肿瘤效果，在动物体内能降低顺铂的肾毒性和神经毒性（British Journal of Cancer，2005,93,678
‑
687）。
[0004]甲氧基聚乙二醇
‑
聚（L
‑
谷氨酸钠）（mPEG
‑
P(L
‑
Glu
‑
Na)）的化学结构式如下：目前有关mPEG
‑
P(L
‑
Glu
‑
Na)的合成方法在文献（Bioconjugate Chem.1992,3,295
‑
301; Cancer Research 63,8977
‑
8983,2003; Journal of Controlled Release 101 101(2005)223
‑
232; J Biomed.Eng.,2006,23(4),786
‑
789;Nature Nanotechnology, 2011,166 等）中进行了报道，合成方式是甲氧基聚乙二醇胺（mPEG
‑
NH2）引发L
‑
谷氨酸
‑
γ
‑
苄酯环内酸酐（BLG
‑
NCA）室温下聚合得到甲氧基聚乙二醇
‑
聚（L
‑
谷氨酸
‑
γ
‑
苄酯）（mPEG
‑
PBLG），然后进行碱解或者酸解脱掉聚合物中PBLG片段的γ位苄基得到甲氧基聚乙二醇
‑
聚
（L
‑
谷氨酸钠）（mPEG
‑
P(L
‑
Glu
‑
Na)），反应式如下：上述合成路线中起始物料L
‑
谷氨酸
‑
γ
‑
苄酯环内酸酐（BLG
‑
NCA）可以由L
‑
谷氨酸
‑
γ
‑
苄酯与三光气制备得到；另一个起始物料甲氧基聚乙二醇胺（mPEG
‑
NH2）商品销售价格较高，并且目前还没有进行大规模生产的供应商，现有文献报道的mPEG
‑
NH2的合成方法主要有如下四种：一、文献（Makromol.Chem., Rapid Commun.12,159
‑
165(1991); Journal of Pharmaceuticals Sciences 87(10),1998,1242
‑
1248）以甲氧基聚乙二醇（mPEG
‑
OH）为起始原料，先与对甲苯磺酰氯（TsCl）反应得到甲氧基聚乙二醇对甲苯磺酸酯（mPEG
‑
OTs），再在高压釜中与氨水反应得到甲氧基聚乙二醇胺（mPEG
‑
NH2），反应式如下：此路线的胺化反应需要在高压釜中进行，并且mPEG
‑
OTs会发生水解副反应得到mPEG
‑
OH，导致产品纯度较低，有文献（中南药学 2014,12(6),549
‑
551）报道在胺化反应中添加氯化铵来提高转化率，但收率不高，需要用柱层析硅胶纯化产品，不适合工业化大规模生产。
[0005]二、文献（J.Biomater.Sci.Polymer Edn.,14(12),1389
‑
1400(2003)；精细化工中间体，36（1），40
‑
42,(2006); J Biomed.Eng. 2006,23(4),786
‑
789）以甲氧基聚乙二醇（mPEG
‑
OH）为起始原料，与对甲苯磺酰氯（TsCl）反应得到甲氧基聚乙二醇对甲苯磺酸酯（mPEG
‑
OTs），再采用Gabriel合成法与邻苯二甲酰亚胺钾反应、水合肼脱保护得到甲氧基聚乙二醇胺（mPEG
‑
NH2），反应式如下：
此路线合成步骤较多，涉及多个中间体的纯化过程，并且用到毒性较大的水合肼，生产成本较高。
[0006]三、文献（RSC Adv. 2014,4,2089
‑
2095）以甲氧基聚乙二醇（mPEG
‑
OH）为起始原料，与对甲苯磺酰氯（TsCl）反应得到甲氧基聚乙二醇对甲苯磺酸酯（mPEG
‑
OTs），再与NaN3发生取代反应得到叠氮基甲氧基聚乙二醇（mPEG
‑
N3），最后经过还原反应得到甲氧基聚乙二醇胺（mPEG
‑
NH2）；专利CN20161105554本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纳米药物载体甲氧基聚乙二醇
‑
聚（L
‑
谷氨酸钠）的制备方法，其特征在于，合成路线如下：其中，n为20~500中的任意整数，m为10~60中的任意整数；包括以下步骤：（1）将2
‑
氯乙胺盐酸盐在0
‑
5℃下经过碱A处理后得到2
‑
氯乙胺游离碱，再与L
‑
谷氨酸
‑
γ
‑
苄酯环内酸酐在第一溶剂中发生聚合反应得到式1产物；（2）将甲氧基聚乙二醇在第二溶剂中经碱B作用后，与式1产物发生亲核取代反应得到式2产物；（3）将式2产物在第三溶剂中溶解，加入0.5
‑
2mol/L的氢氧化钠水溶液碱解，残留水溶液真空干燥，得到甲氧基聚乙二醇
‑
聚（L
‑
谷氨酸钠）。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）将2
‑
氯乙胺盐酸盐悬浮在乙醚中，降温到0
‑
5℃，加入碱A搅拌反应0.5
‑
1h，过滤，减压浓缩得到2
‑
氯乙胺游离碱，再依次加入第一溶剂和L
‑
谷氨酸
‑
γ
‑
苄酯环内酸酐，在氮气保护下室温反应24
‑
26h，将反应液减压浓缩，倒入乙醚中，搅拌后抽滤，再用乙醚洗涤即得式1产物；（2）将甲氧基聚乙二醇溶解到第二溶剂中，降温到0
‑
5℃，加入碱B的四氢呋喃溶液，直至反应液为绿色，且0.5h内不变色，再加入式1产物，搅拌0.5
‑
1h，升至室温在氮气保护下搅拌反应24
‑
26h，抽滤去除不溶物，滤液...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟强，王成，武海军，段斐，周冲，谢纪珍，杨成勇，
申请(专利权)人：山东华铂凯盛生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：