一种亲水性药物载体靶向脑肿瘤荧光示踪剂及制备方法技术

一种亲水性药物载体靶向脑肿瘤特异性荧光示踪剂及制备方法。本发明专利技术提供一种包裹聚合物胶束

【技术实现步骤摘要】
一种亲水性药物载体靶向脑肿瘤荧光示踪剂及制备方法


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及靶向脑肿瘤亲水性药物载体特异性荧光示踪剂及制备方法。

技术介绍

[0002]多形性胶质母细胞瘤是最常见、最致命的原发性脑肿瘤，由于其侵袭性生长而缺乏有效的治疗手段。转移的肿瘤细胞渗透到正常的软组织中，阻止了其完全的手术切除，其对化疗和放疗的高抵抗力促使多形性胶质母细胞瘤作为一种更具侵袭性的复发表型。近红外荧光成像技术具有非侵入、高灵敏度、无损伤、实时成像、成像效果好等优点。在荧光示踪剂的标记下，荧光成像技术可以实现对微小病灶的检测与荧光引导切除，包括肿瘤边界的完全切除及转移的肿瘤细胞的追踪。
[0003]七甲川菁染料IR780具有良好的脑肿瘤靶向性和成像特性，特别是对于多形性胶质母细胞瘤的靶向成像，但其疏水性限制了其临床应用。另外，IR780的低细胞毒性使其具有潜在的临床应用价值。另一方面，IR780也具有疏水性且不溶于医药上可接受的溶剂得缺点，因此临床应用需要合适的药物载体。
[0004]由脂质体或磷脂胶束形成的人工膜包裹IR780染料是有效的药物载体方式，但对于这些药物释放系统，还存在许多因素影响药物发挥实质效果或不能够准确送达靶向肿瘤细胞，如高稀释度、pH值、温度、离子强度、血液循环中的大剪切力以及大量带电血液成分的存在，都会影响其稳定性，这可能导致药物的突然释放。基于共价载药聚合物的药物释放系统，即聚合物胶束
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药物偶联物，药物和聚合物通过相对稳定的连接物（例如酰胺和酯键）缀合，能够有效解决上述问题。与脂质体或磷脂胶束直接物理包埋方法相比，聚合物胶束药物缀合物通过物理封装载药更稳定，并且通常具有连续释放而无突发释放效应的特点。两亲性嵌段共聚物可以在水溶液中形成核壳胶束，再在其表面包裹人工膜脂质体或磷脂胶束能够大大地提高药物靶向特性、荧光特性、连续释放性和传输稳定性。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术的主要目的是为了解决靶向脑肿瘤的近红外七甲川菁染料IR780具有疏水性、同类荧光靶向示踪剂疏水性问题以及因素影响药物发挥实质效果或不能够准确送达靶向肿瘤细胞，而提供了聚合物胶束药物缀合物通过物理封装载药制备方法。
[0006]为实现上述目的，本专利技术与脑肿瘤细胞靶向结合的药物
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聚合物偶联物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：以聚乙二醇
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羟基和二溴异丁酯为原料，通过酯化反应制备了制备PEG
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Br大引发剂。
[0007]步骤2：以PEG
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Br为引发剂，CuBr/PMDETA为催化体系，采用ATRP法合成了PEG
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b
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P（OEGEMA
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co
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AzPMA）嵌段共聚物。
[0008]步骤3：通过气密注射器引入AzPMA（0.95 mL，6.0 mmol）、OEGEMA（2.0 mL，10.0 mmol）、干甲苯（10 mL）和PMDETA（0.16 mL，0.8 mmol）。
[0009]步骤4：通过三次冻融循环降解混合物，然后在80℃下浸入油浴中。聚合持续6小时，并通过将烧瓶浸入液氮中终止。混合液用四氢呋喃稀释，并通过一个短的中性氧化铝柱除去残余的铜催化剂。
[0010]步骤5：溶液在真空下浓缩并沉淀成冷己烷。经四氢呋喃溶解、冷己烷沉淀反复纯化，真空干燥过夜，得到含蜡固体PEG
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b
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P（OEGEMA
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co
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AzPMA）。
[0011]本专利技术公开了聚合物胶束
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IR780药物偶联物中间物的制备方法，包括以下步骤：步骤1：将一定量的苯氧丙酸和IR780加入到一定量的DMSO中，通过亲核取代胆碱化物的单分子亲核取代反应机制将苯氧丙酸加入到IR780碘化物。
[0012]步骤2：在65℃环境下，氮气氛围下将此反应持续5h。
[0013]步骤3：5h后将所得的沉淀物过滤、清洗、烘干得到聚合物胶束
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IR780药物偶联物中间物。
[0014]本专利技术公开了制备聚合物胶束
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IR780药物偶联物的制备方法，通过铜催化PEG
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b
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P（OEGEMA
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co
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AzPMA）与聚合物胶束
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IR780药物偶联物中间物的叠氮化物
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炔烃点击反应，合成了药物
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聚合物偶联物OEGEMA
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co
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AzPMA
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IR780，包括以下步骤：步骤1:向10 mL烧瓶中添加聚合物胶束
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IR780药物偶联物中间物（0.09 g，0.10 mmol）、PEG
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b
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P（OEGEMA
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co
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AzPMA）（0.12 g，0.10 mmol ）和PMDETA（0.16 mL，0.8 mmol）并用2 mL DMF溶解。
[0015]步骤2:通过三次冻融循环降解混合物，然后添加CuBr（57.2mg，0.40mmol）。反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌24小时。
[0016]步骤3:然后用稀释混合物，并用10 wt%EDTA水溶液和去离子水洗涤。
[0017]步骤4：有机相用硫酸钠干燥，然后沉淀成过量的乙醚。经溶解、乙醚沉淀反复纯化，真空干燥过夜，得到药物
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聚合物偶联物OEGEMA
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co
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AzPMA
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IR780。
[0018]基于上述技术方案可知，本专利技术的方法和由此制备的近红外荧光染料具有如下有益效果：本专利技术涉及的原料易获得，反应条件温和，具有较为简单的可操作性和可控性；制备的荧光染料药物稳定好，对于靶向目标细胞具有强靶向性、高特异性和高荧光灵敏度。制备的纳米制剂不仅可以使用在七甲川菁染料IR780使其获得亲水性，还可以使用在同种类型的靶向肿瘤细胞疏水性药物载体方面，有利于推动近红外荧光靶向探针在临床医学上的应用。
附图说明
[0019]图1为聚合物
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IR780药物偶联物OEGEMA
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co
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AzPMA
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IR780结构式。
[0020]图2为聚合物
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IR780药物偶联物中间物制备流程图。
[0021]图3为二嵌段共聚物OEGEMA
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co
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AzPMA的制备流程图。
[0022]图4为聚合物
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IR780药物偶联物制备流程图。
[0023]图5为靶向肿瘤两亲性药物载体示意图。
具体实施方式
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种聚合物胶束
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IR780药物偶联物结构式， 。2.一种聚合物胶束
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IR780药物偶联物中间物的制备方法，其特征是将一定量的苯氧丙酸和IR780加入到一定量的DMSO在65℃环境下，氮气氛围下将此反应持续5h。3.一种制备聚合物胶束
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IR780药物偶联物的制备方法，其特征是通过铜催化PEG
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b
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P（OEGEMA
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co
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AzPMA）与聚合物胶束
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IR780药物偶联物中间物的叠氮化物
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炔烃点击反应，合成了药物
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聚合物偶联物OEGEMA
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co
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AzPMA
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IR780。4.一种聚合物胶束
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IR780药物偶联物药物载体靶向示踪剂，其特征是，磷脂纳米颗粒，包括脂质体和胶束，脂质体囊泡由包围一个水隔室的磷脂双层膜组成，磷脂胶束囊泡有一层磷脂心，表面上有亲水性PEG链涂层。5.一种聚合物胶束
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IR780药物偶联物脂质体药物载体靶向示踪剂的制备方法，其特征是，将DSPC、胆固醇和DSPE
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P...

【专利技术属性】
技术研发人员：迟崇巍，田捷，何坤山，
申请(专利权)人：珠海市迪谱医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：