T细胞作为生物标志物在监测或预测抗HBV治疗的疗效或预测复发风险中的应用制造技术

本发明专利技术公开了T细胞作为生物标志物在制备用于监测或预测抗HBV治疗的疗效的产品中的应用，所述T细胞包括Treg细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞；还公开了T细胞作为生物标志物在制备用于预测抗HBV治疗中达到临床功能性治愈后复发风险的产品中的应用，所述T细胞包括CD8+亚群CXCR5+CD8+T细胞和CD4+亚群CXCR5+CD4+T细胞。本发明专利技术可应用于指导慢性乙型肝炎干扰素抗病毒治疗，为探索慢乙肝抗病毒治疗提供新的免疫靶点，提高治愈率，减少复发率。减少复发率。减少复发率。

【技术实现步骤摘要】
T细胞作为生物标志物在监测或预测抗HBV治疗的疗效或预测复发风险中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医学
，具体涉及T细胞作为生物标志物在监测或预测抗HBV治疗的疗效或预测复发风险中的应用。

技术介绍

[0002]慢性乙型肝炎(CHB)是一类由乙型肝炎病毒(HBV)引起，严重危害公众生命安全的传染性疾病。慢乙肝的治疗是以减少肝硬化、肝衰竭和HCC的发生为目标，而改善患者的生活质量，延长生存时间。“实际的功能性治愈”是医疗工作者现在追求的目标，“功能性治愈”区别于“停药后非活动性HBV携带者”，是指HBsAg阴转，抗
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HBs阴性或阳性，HBeAg阴性，血清HBVDNA低于检测下限，患HCC的风险也随时间下降；区别于“完全彻底治愈”的是肝内cccDNA仍然处于可检测到的状态但无活性。作为达到临床治愈的一线用药聚乙二醇干扰素(Pegylated interferon，Peg
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IFN)，具有直接抗病毒和免疫调节双重作用机制，可以明显提高慢乙肝患者的HBsAg丢失率，在抗病毒作用上，可以阻断核心颗粒形成，调控cccDNA表观遗传，感染细胞和非感染细胞中ISGs介导的抗病毒防御，从而达到降低HBVDNA，降低HBV抗原(HBsAg，HBcAg，HBeAg)表达；在免疫调节的作用中，可以增加NK细胞TRAIL表达，激活CD56brihgtNK细胞，少量增加CD8+T细胞应答和调节CD4+T细胞应答，从而增强直接抗病毒的IFN
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γ产生，促进T细胞应答，最后达到临床治愈的效果。而WuD等人的研究认为：持续病毒控制基础上联合免疫调节的多靶点干预，重塑机体抗病毒免疫效能才是慢乙肝患者的未来。近年关于免疫调节研究报道越来越受学者重视。XiaY等人认为T细胞产生的IFN
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γ和TNF
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α可以通过诱导脱氨以及随后的cccDNA衰变而减少HBVcccDNA；Wang等人认为Foxp3(Treg的表面标志物)和IL
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17/IL
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23的相互作用机制可成为新的HBV清除突破点，且Foxp3与HBVDNA和HBsAg呈正相关。
[0003]而在CHB中，CXCL13和IL
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21轴的激活与功能性治愈的发生存在显著相关性。Shen Z等人通过动物模型证明IL
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21和IL
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33与HBV的清除密切相关。C
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X
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C趋化因子受体5(C
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X
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C chemokinereceptor5,CXCR5)与其同源受体CXCL13是趋化因子超家族CXC亚型成员,可趋化成熟B细胞和T滤泡辅助细胞迁移到B细胞滤泡以及生发中心,分泌记忆B细胞和浆细胞。CD8+T细胞的亚群CXCR5+CD8+T细胞滤泡细胞毒性T细胞在控制慢性病毒感染中发挥重要的作用。任红教授课题组研究发现：γδT细胞比例与HBV的复制呈正相关，与肝脏的炎症程度呈负相关，且其效应记忆亚群的占比越低，Peg
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IFNα
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2a联合TDF治疗CHB的疗效越好。
[0004]综上所述，多项研究都向我们证实了增强宿主免疫功能在Peg
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IFN联合TDF抗HBV治疗的重要性，是我们提高慢乙肝临床治愈率的关键因素之一。但达到临床功能性治愈后，部分约9.6％的患者出现了复发即乙肝表面抗原阳性或者HBV
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DNA呈现阳性。因此，研究复发和未复发之间的差异性，对于指导慢性乙型肝炎干扰素抗病毒治疗，为探索慢乙肝抗病毒治疗提供新的免疫靶点，提高治愈率，减少复发率具有重要意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一是提供T细胞作为生物标志物在制备用于监测或预测抗HBV治疗的疗效的产品中的应用，所述T细胞包括Treg细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞。
[0006]在上述技术方案中，采用CD4+T细胞含量、Treg细胞含量和CD4/CD8比的变化用来预测或者监测抗HBV治疗的疗效；和参照相比，受试者的CD4+T细胞含量显著下降、CD4/CD8比呈现显著下降的趋势、Treg细胞含量显著下降，说明药物起疗效，反之亦然；优选所述参照为正常人组和/或受试者用药前的细胞含量。
[0007]本专利技术的另一目的是提供T细胞作为生物标志物在制备用于预测抗HBV治疗中达到临床功能性治愈后复发风险的产品中的应用，所述T细胞包括CD8+亚群CXCR5+CD8+T细胞和CD4+亚群CXCR5+CD4+T细胞。
[0008]在上述技术方案中，和未复发组的参照相比，受试者的CXCR5+CD8+T细胞和CXCR5+CD4+T细胞显著下降预示有高的HBsAg复阳风险，反之，CXCR5+CD8+T细胞和CXCR5+CD4+T细胞在在T细胞中的占比维持高水平则预示没有或低的复阳风险。
[0009]本专利技术的再一目的是提供检测Treg细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞的量的物质在制备用于监测或预测抗HBV治疗的疗效的产品中的应用。
[0010]在上述技术方案中，采用CD4+T细胞含量、Treg细胞含量和CD4/CD8比的变化用来预测或者监测抗HBV治疗的疗效；和参照相比，受试者的CD4+T细胞含量显著下降、CD4/CD8比呈现显著下降的趋势、Treg细胞含量显著下降，说明药物起疗效，反之亦然。
[0011]本专利技术的再一目的是提供检测CD8+亚群CXCR5+CD8+T细胞和CD4+亚群CXCR5+CD4+T细胞的量的物质在制备用于预测抗HBV治疗中达到临床功能性治愈后复发风险的产品中的应用。
[0012]在上述技术方案中，和未复发组的参照相比，受试者的CXCR5+CD8+T细胞和CXCR5+CD4+T细胞显著下降预示有高的HBsAg复阳风险，反之，CXCR5+CD8+T细胞和CXCR5+CD4+T细胞在在T细胞中的占比维持高水平则预示没有或低的复阳风险。
[0013]在上述的应用技术方案中，所述T细胞是指外周血中的T细胞；所述抗HBV治疗是指采用Peg
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IFN治疗，优选为Peg
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IFN与替诺福韦联合治疗。
[0014]所述物质选自抗体、芯片。
[0015]本专利技术的有益效果是：
[0016]本专利技术在分析Peg
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IFNα联合TDF治疗慢性乙型肝炎达到临床功能性治愈后，各种免疫细胞功能对于临床复发的影响，以及复发和未复发之间的差异性，观察干扰素治疗达到功能性治愈后各种免疫细胞在全血标本中的表达情况。通过上述的研究成果，去指导慢性乙型肝炎干扰素抗病毒治疗，为探索慢乙肝抗病毒治疗提供新的免疫靶点，提高治愈率，减少复发率。
[0017]本专利技术经研究发现，通过实验结果以及临床数据分析可见Peg
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IFN联合TDF在抗HBV达到临床治愈后外周血T淋巴细胞的分布情况和动态变化明本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.T细胞作为生物标志物在制备用于监测或预测抗HBV治疗的疗效的产品中的应用，其特征在于：所述T细胞包括Treg细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：采用CD4+T细胞含量、Treg细胞含量和CD4/CD8比的变化用来预测或者监测抗HBV治疗的疗效；和参照相比，受试者的CD4+T细胞含量显著下降、CD4/CD8比呈现显著下降的趋势、Treg细胞含量显著下降，说明药物起疗效，反之亦然；优选所述参照为正常人组和/或受试者用药前的细胞含量。3.T细胞作为生物标志物在制备用于预测抗HBV治疗中达到临床功能性治愈后复发风险的产品中的应用，其特征在于：所述T细胞包括CD8+亚群CXCR5+CD8+T细胞和CD4+亚群CXCR5+CD4+T细胞。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于：和未复发组的参照相比，受试者的CXCR5+CD8+T细胞和CXCR5+CD4+T细胞显著下降预示有高的HBsAg复阳风险，反之，CXCR5+CD8+T细胞和CXCR5+CD4+T细胞在在T细胞中的占比维持高水平则预示没有或低的复阳风险。5.检测Treg细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞的量的物质在制备用于监测或预测抗HBV治疗的疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：付豪，秦波，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：