使用食欲素-2受体拮抗剂治疗抑郁症的方法技术

本发明专利技术涉及使用食欲素

【技术实现步骤摘要】
使用食欲素
‑
2受体拮抗剂治疗抑郁症的方法
[0001]本申请是申请日为2017年3月9日，申请号为201780016369.3，专利技术名称为“使用食欲素
‑
2受体拮抗剂治疗抑郁症的方法”的专利技术专利中请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2016年3月10日提交的美国临时专利申请62/306,487的优先权，该专利申请以引用方式并入本文。


[0004]本公开涉及用于治疗抑郁症的方法等等。

技术介绍

[0005]食欲素(也称为下视丘分泌素)是由神经元在周边区域、背内侧下丘脑和外侧下丘脑中表达的神经肽(de Lecea等人，1998；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95，322
‑
327；Sakaurai等人，1998，Cell 92，573
‑
585)。食欲素能神经元突出到大脑的许多区域，包括其他下丘脑核、中线室旁丘脑、脑干核、腹侧被盖区域和伏隔核壳。(Peyron等人，1998，J.Neurosci.18，9996
‑
10016)食欲素神经肽(归类为食欲素
‑
A或食欲素
‑
B)结合到七个跨膜G蛋白偶联受体食欲素
‑
1(OX1R)和食欲素
‑
2(OX2R)(de Lecea等人，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95，322
‑
327；Sakaurai等人，1998，Cell 92，573
‑
585)。虽然食欲素
‑
A对于OX1R和OX2R是非选择性的，但食欲素
‑
B示出了对于OX2R的更高的亲和力(Sakaurai等人，1998，Cell 92，573
‑
585)。食欲素受体拮抗剂被归类为单食欲素受体(SORA)或双受体拮抗剂(DORA)。
[0006]在非快速眼睛运动睡眠期间，在有效清醒期间表达放电的下丘脑食欲素能神经神经元几乎沉默，并且在快速眼睛运动睡眠期间显示瞬时放电(Lee，2005，J.Neuroscience 25(8)：6716
‑
6720；Takahashi，2008，Neuroscience，153：860
‑
870)。这种活性模式支持食欲素是内源性的、强效的唤醒(不眠)
‑
促进肽的概念。使用单个单元记录的研究还显示，在奖励食欲行为期间优先地活化含有OX的神经元(Hassani等人，2016.J Neuroscience 36(5)：1747
‑
1757)。然而，食欲素也被假设在过度的唤醒(例如，高度警觉、焦虑、躯体紧张、激动和/或过度沉思)中发挥作用，其发生在患有情绪障碍的患者的子集中。迄今为止，据信选择性OXR2拮抗剂的固有抗抑郁剂活性尚未经临床探索。
[0007]如本领域已知的，临床上显著改善诊断为患有重性抑郁障碍(MDD)的受治疗者的抑郁症症状可能需要4周至6周，之后可开始用现有的抗抑郁剂治疗。因此，预计MDD受治疗者不能受益于较短期的抗抑郁疗法，尤其是2周或更少。仍有为抑郁症提供有效治疗的高的、未满足的医疗需要。

技术实现思路

[0008]一般说明和下列详细说明仅为示例性和说明性的，并且不限制如所附权利要求书中所限定的本公开。根据如本文所提供的本公开的详细说明，本公开的其他方面对本领域
的技术人员将是显而易见的。
[0009]在一个方面，提供了治疗患有或诊断为患有抑郁症的受治疗者的方法。这些方法包括向需要此类治疗的受治疗者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1至R4在本文中定义，并且其中式(I)的化合物在睡眠之前施用。
[0010][0011]在另一方面，根据本文所述的方法治疗的受治疗者未患有或未诊断为患有失眠障碍。
[0012]在另外的方面，根据本文所述的方法，在晚上施用式(I)的化合物。
附图说明
[0013]参考下列结合对形成本公开的一部分的附图和示例的详细说明可更易于理解本公开。应当理解，本公开不限于本文所述和/或所示的具体装置、方法、应用、条件或参数，并且本文所用术语仅用于以举例的方式描述具体实施方案的目的，并非旨在限制本专利技术。此外，除非上下文另外明确地指出，否则如本说明书(包括随附权利要求书)中所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数，并且提到具体数值时至少包括该具体值。当表示值的范围时，另一个实施方案包括从一个具体值和/或到其他具体值。相似地，当前面用“约”将值表示为近似值时，应当理解，具体值形成了另一个实施方案。所有范围均包括端值在内并且可组合。
[0014]当结合附图阅读时，进一步理解
技术实现思路
以及下文的具体实施方式：
[0015]图1至图2为[5(4，6
‑
二甲基
‑
嘧啶
‑2‑
基)
‑
六氢
‑
吡咯并[3，4
‑
c]吡咯
‑2‑
基]‑
(2
‑
氟
‑2‑
[1，2，3]三唑
‑2‑
基
‑
苯基)
‑
甲酮(化合物A)制剂的平均血浆浓度
‑
时间分布。
[0016]图3至图8为化合物A制剂的复合血浆浓度
‑
时间分布。
[0017]图9至图11为化合物A制剂的个体和平均血浆药代动力学参数对治疗曲线图。
[0018]图12为从熄灯至10分钟睡眠的时间(min)对在第10/11天从基线的变化的线图。
[0019]图13为总睡眠时间(min)对在第10/11天从基线的变化的线图。
[0020]图14为在第10/11天从基线的汉密尔顿抑郁评定量表(HAM
‑
D6)分数的持续睡眠潜伏期(LPS)变化对第11天从基线的HAM
‑
D6变化的线图。
[0021]图15为在第10/11天从基线的HAM
‑
D6分数的总睡眠时间(TST)变化对在第11天从基线的HAM
‑
D6分数变化的线图。
[0022]图16为关于本文使用的片剂的制备的过程流程图。
具体实施方式
[0023]I.定义
[0024]术语“抑郁症”包括重性抑郁障碍、持续抑郁障碍、与双相障碍相关联的抑郁症(又名双相抑郁症)、季节性情感障碍、精神病性抑郁症、产后抑郁症、经前焦虑障碍、境遇性抑郁症、快感缺乏症、忧郁症、中年抑郁症、晚年抑郁症、由于可识别的压力因素引起的抑郁症、难治性抑郁症、或它们的组合。在某些实施方案中，抑郁症为重性抑郁障碍。在其它实施方案中，重性抑郁障碍伴有忧郁特征或焦虑痛苦。
[0025]本文所述的方法可用于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗患有或诊断为患有抑郁症的受治疗者的方法，包括向需要此类治疗的受治疗者施用有效量的式(I)的化合物：其中：R1为C1‑4烷基；R2为C1‑4烷基；R3为H或卤素；并且R4为H或C1‑4烷氧基；或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述化合物在睡眠之前施用。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者未患有或未诊断为患有失眠障碍。3.根据权利要求1所述的方法，其中R3为卤素。4.根据权利要求3所述的方法，其中R3为氟。5.根据权利要求1所述的方法，其中R4为H。6.根据权利要求1所述的方法，其中R4为C1‑4烷氧基。7.根据权利要求6所述的方法，其中R4为甲氧基。8.根据权利要求1所述的方法，其中R3为H。9.根据权利要求1所述的方法，其中R1为CH3。10.根据权利要求1所述的方法，其中R2为CH3。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为5
‑
(4，6
‑
二甲基
‑
嘧啶
‑2‑
基)
‑
六氢
‑
吡咯并[3，4
‑
c]吡咯
‑2‑
基]
‑
(2
‑
氟
‑6‑
[1，2，3]三唑
‑2‑
基
‑
苯基)
‑
甲酮或其药学上可接受的盐。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为5
‑
(4，6
‑
二甲基
‑
嘧啶
‑2‑
基)
‑
六氢
‑
吡咯并[3，4
‑
c]吡咯
‑2‑
基]
‑
(2
‑
氟
‑6‑
[1，2，3]三唑
‑2‑
基
‑
苯基)
‑
甲酮。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物为5
‑
(4，6
‑
二甲基
‑
嘧啶
‑2‑
基)

【专利技术属性】
技术研发人员：JM肯特，WC德瑞维茨，P德波尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：