一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物及其制备方法，本发明专利技术的药物组合物中含有4％

【技术实现步骤摘要】
一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，涉及一种速释药物制剂，具体涉及一种含有盐酸尼洛替尼药物组合物及其制备方法。其中所述盐酸尼洛替尼的结构式如下：
[0002]
技术介绍

[0003]慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病，占全部白血病的15％～20％，发病率为1～2万/10万，是较为常见的一种白血病类型。CML以t(9，22)(q34，q11)染色体易位形成的断裂点簇集区(breakpoint cluster region，BCR)－艾贝尔逊白血病病毒(abelsn leukemia virus，ABL)融合基因为主要标志，此基因编码融合型蛋白P210，后者为一种活性酪氨酸激酶，能够导致髓系造血发生异常克隆性增殖，这是导致CML的根本原因。BCR
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ABL酪氨酸激酶在细胞分化、分裂、细胞黏附和应激反应过程中发挥重要作用，它的激活可导致白血病的发生。
[0004]BCR
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ABL的过度激活改变造血细胞的黏附性，诱导细胞骨架功能异常，通过多种途径干扰细胞周期和细胞黏附，促进肿瘤的发生和发展，它在95％的CML患者的肿瘤细胞中表达，而正常细胞中却并不表达BCR
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ABL。于是，采用特异性的BCR
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ABL激酶抑制剂能够有效治疗CML。
[0005]尼洛替尼(Nilotinib，商品名Tasigna)是一种新型高亲和力的以氨基嘧啶为基础的ATP竞争性抑制剂。尼洛替尼是与非活化形态的ABL酪氨酸激酶结合，使P
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环折叠覆盖ATP结合位点，阻断了底物的结合，不能完成ATP磷酸化，进而抑制酶的催化活性，形成BCR/ABL蛋白的无活性构象。尼洛替尼对表达野生型BCR/ABL蛋白的细胞增殖抑制能力至少比伊马替尼强20倍，而对伊马替尼敏感的KBM5和KBM7细胞株，尼洛替尼比伊马替尼分别强43倍和60倍。在体外，尼洛替尼溶解表达BCR/ABL的细胞的有效性是伊马替尼的30倍。尼洛替尼对33种伊马替尼耐药的BCR/ABL突变细胞株中的32种保持活性，但对T315I突变无效。
[0006]尼洛替尼胶囊2019年全球销售额约15.2亿美元，市场前景较好，但至今国内尚无仿制药上市，制备出与原研品质量等同，生物等效的仿制药具有积极的市场和应用价值。
[0007]专利技术专利CN104274837A披露了一种尼洛替尼口服制剂，含有有效剂量的尼洛替尼，该口服制剂中还含有羟丙基
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环糊精和色氨酸，该专利公开的制备方法中，尼洛替尼与色氨酸被包合在羟丙基
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环糊精的分子空腔中，尼洛替尼与羟丙基
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环糊精的质量比为1：5～24，该专利方法制备得到的制剂载药量较小，且环糊精包合制备方法不适合工业化
生产。需要找到一种制备工艺稳定、适合工业化生产且能够得到稳定性良好的尼洛替尼制剂的制备方法及尼洛替尼制剂。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供一种用于速释胶囊形式的口服药物制剂，具体提供一种在放置过程中质量稳定、人体内生物等效的含有盐酸尼洛替尼的药物组合物。
[0009]在本专利技术的一些优选的实施方式中，含有盐酸尼洛替尼的药物组合物为用于形成胶囊的原料颗粒和/或微粒形式。
[0010]在一些优选的实施方式中，本专利技术的一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物，包含如下各组分及百分含量：
[0011][0012][0013]其中，适合的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇之一或其任意组合，适合的崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素之一或其任意组合，适合的粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲纤维素钠之一或其任意组合，适合的助流剂选自胶态二氧化硅，适合的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠之一或其任意组合。
[0014]本专利技术的一些优选的实施方式中，含有盐酸尼洛替尼的药物组合物，包含如下各组分及百分含量：
[0015][0016]此外，本专利技术还提供一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物的制备方法，一些优选的实施方式中，包含如下步骤：
[0017](1)采用高剪切湿法制粒方法将盐酸尼洛替尼与填充剂、崩解剂混合均匀后与水进行初步制粒；
[0018](2)干燥步骤(1)所得颗粒，并进行干整粒；
[0019](3)将步骤(2)所得颗粒用含有粘合剂的水溶液进行流化床颗粒包衣，并干燥；
[0020](4)将步骤(3)所得颗粒与助流剂、润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
[0021]优选地，步骤(4)包含如下步骤：
[0022]a、将步骤(3)所得颗粒与助流剂混合均匀；
[0023]b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
[0024]本专利技术的含有盐酸尼洛替尼的药物组合物的制备方法，另一些优选的实施方式，包含如下步骤：
[0025](1)高剪切湿法制粒
[0026]a、在混合机中预混合盐酸尼洛替尼与填充剂、崩解剂，获得预混合物，
[0027]b、将步骤a所得预混合物与作为润湿剂的水进行高剪切湿法制粒；
[0028](2)干燥
[0029]在流化床或烘箱中干燥步骤(1)所得颗粒；
[0030](3)流化床制粒
[0031]a、将粘合剂溶解在水中制备成含有粘合剂的水溶液，
[0032]b、将步骤(2)所得颗粒用所述含有粘合剂的水溶液进行流化床制粒，并干燥；
[0033](4)胶囊灌装
[0034]将步骤(3)所得颗粒与助流剂、润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
[0035]如上所述制备方法，更优选地，其中所述步骤(4)具体包含如下步骤：
[0036]a、将步骤(3)所得干颗粒与助流剂混合均匀，
[0037]b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
[0038]本专利技术的药物组合物的制备方法，一些优选的实施方式中，其中所述粘合剂的用量在药物组合物中的重量百分比为4％～16％，更优选地，所述粘合剂的用量在药物组合物中的重量百分比为8％～12％。
[0039]本专利技术的药物组合物的制备方法，一些优选的实施方式中，步骤(3)中所述含有粘合剂的水溶液中粘合剂的浓度为8％～12％。
[0040]优选地，本专利技术的制备方法中，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲纤维素钠之一或其任意组合。
[0041]本专利技术的药物组合物的制备方法，一些优选的实施方式中，步骤(1)中的水(作为润湿剂使用)的用量本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物，包含如下各组分及百分含量：2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇之一或其任意组合，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素之一或其任意组合，所述粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、羧甲纤维素钠之一或其任意组合，所述助流剂选自胶态二氧化硅，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠之一或其任意组合。3.一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物，包含如下各组分及百分含量：4.一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：(1)采用高剪切湿法制粒方法将盐酸尼洛替尼与填充剂、崩解剂混合均匀后与水进行初步制粒；(2)干燥步骤(1)所得颗粒，并进行干整粒；(3)将步骤(2)所得颗粒用含有粘合剂的水溶液进行流化床颗粒包衣，并干燥；(4)将步骤(3)所得颗粒与助流剂、润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，所述步骤(4)包含如下步骤：a、将步骤(3)所得颗粒与助流剂混合均匀；b、将步骤a所得颗粒与润滑剂混合均匀后胶囊灌装，制备得到含有所述药物组合物的胶囊剂。
6.一种含有盐酸尼洛替尼的药物组合物的制备方法，包含如下步骤：(1)高剪切湿法制粒a、在混合机中预混合盐酸尼洛替尼与填充剂、崩解剂，获得预混合物，b、...

【专利技术属性】
技术研发人员：于艳玲，徐鑫，杨清敏，张明会，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：