细胞代谢状态观测的计算机实现方法、程序和混合系统技术方案

本申请提供用于预测生物反应器中的生物系统产生或消耗的至少一种生物材料的量的技术。生物系统的工艺条件和代谢物浓度测量为时间的函数。生物系统的代谢率包括代谢物的特定消耗率和代谢物的特定生产率被确定。工艺条件和代谢率被提供给混合系统模型，其配置为预测所述生物材料的生产。混合系统模型包括配置为预测时间函数形式的细胞生长的动力学生长模型以及代谢条件模型，其基于代谢物的特定消耗率或者分泌率以及选择工艺条件。其中代谢条件模型配置为将生物系统分类为代谢状态。基于混合系统模型预测生物材料的量。合系统模型预测生物材料的量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】细胞代谢状态观测的计算机实现方法、程序和混合系统


[0001]本申请涉及一种细胞代谢状态观测的计算机实现方法、程序和混合系统，包括混合模型。具体地，该混合模型可用于提供生物反应器的代谢和/或优化生物过程反应条件的可观察性。

技术介绍

[0002]在生物制造中，生物系统被编排以生产特定的生物材料。该过程通常涉及将细胞和/或微生物放入生物反应器中，该反应器具有在受控大气条件下含有必需营养素的培养基。培养基被细胞消耗并用于生长和其他代谢功能，包括特定生物材料的生产和副产品的生产。
[0003]生物反应器包含连续(例如，每秒或每分钟一次)测量工艺条件的仪器，例如温度、pH和溶解氧，以及营养物和气体的添加，以及离开生物反应器的流的流动和含量。通常，定期(例如，每天一次或两次)采集生物过程的样品，以测量大量流体的含量，包括代谢物(例如，葡萄糖、谷氨酰胺、乳酸、NH4等)，还有细胞浓度、生物材料产品的浓度(也称为滴度)和质量属性的浓度(例如，副产品等)。然而，这些方法依赖于对平均细胞代谢行为的间接测量。
[0004]用于建模和分析细胞行为的技术包括通量平衡分析(flux balance analysis，FBA)，其可用于根据测量的代谢物的特定消耗和特定产生来建模和分析细胞代谢行为。FBA计算通过代谢网络的给定代谢物的流量，从而可以预测生物体的生长速度或代谢物的产生速率。为了防止模型过度拟合，这种类型的分析需要在生物反应器过程中细胞系的特定遗传知识，以及在通常的工艺开发和制造活动中所测量的基因表达和代谢物水平的测量结果。一般来说，在工艺开发和制造中对细胞代谢的观察极为有限，这限制了这种方法的使用。
[0005]在其他情况下，统计方法在建立回归模型以关联测量的工艺条件和代谢物从而预测滴度和副产物方面具有价值。这些方法虽然有利于预测目的，但在了解哪些工艺变量(例如，与代谢功能相关)对良好性能负责方面的能力有限。
[0006]在其它方面，诸如单体动力学模型的模型已用于预测细胞生长。这种类型的模型根据基质浓度和抑制性代谢物有效地预测细胞的生长速度。然而，这种方法也没有考虑细胞的当前状态。
[0007]因此，在工艺开发中缺乏对代谢活动的直接测量会产生一种情况，其中使用试错法来设计工艺操作。使用这种方法，以混合的方式进行实验，以确定以相对较高的产量生产高质量产品的条件。
[0008]工艺开发具有挑战性，并且诊断奇怪行为或优化工艺的能力是困难的。通常，代谢状态可能导致观察到的代谢物概况的生物学相关假设留给主题专家(subject matter experts，SME)。
[0009]生物制造过程的监测也是具有挑战性的。通常，为重要的工艺参数和代谢物生成
控制图。这确保该过程相对于正常操作处于受控状态，但不监测生物细胞代谢。异常代谢操作的诊断或预测再次留给SME。
[0010]传统的分批jin4料工艺在营养丰富的相对安全条件下运行，导致滴度通常约为2到6克/升。为了优化产量(例如产品形成)以达到更高的产量(例如20克/升及以上)，可能需要更长的运行时间，但这也可能导致副产品。然而，缺乏关于细胞代谢的知识，优化生产率是困难的并且是以混合的方式进行。

技术实现思路

[0011]根据本申请的一个方面，提供了计算机实现方法，计算机程序产品以及系统，用于细胞代谢状态观测，其中包括用于优化生物过程反应条件的混合模型。从工艺控制角度来看，细胞代谢的可观察性使得大量流体可以保持在正确的条件下，例如控制大量流体里的营养素，以便最大化代谢活动来朝着产品生产同时最小化不期望的活动(例如，产生副产品，过量的细胞生长等)。可观察性是高级工艺控制的一个术语，是指对系统(例如，生物反应器)的已测量或在这种情况下未测量的潜在驱动来生成可见性的能力。
[0012]根据一方面，提供了一种计算机实现方法，其使用细胞代谢状态观测用于预测生物反应器中的生物系统产生或消耗的至少一种生物材料的量。该方法包括：测量生物系统的工艺条件和代谢物浓度随时间的变化；确定所述生物系统的代谢率，包括代谢物的特定消耗率和代谢物的特定生产率；提供所述工艺条件和所述代谢率给混合系统模型，所述混合系统模型配置为预测所述生物材料的生产，其中所述混合系统模型包括：动力学生长模型，配置为预测时间函数形式的细胞生长，和代谢条件模型，配置为基于代谢物的特定消耗率或者分泌率选择工艺条件，其中所述代谢条件模型还配置为将所述生物系统分类为代谢状态；以及基于所述混合系统模型预测生物材料的量。
[0013]该代谢条件模型，当在实时环境中使用时，是状态观测器的一种。
[0014]进一步地，根据上述上面的方法，所述动力学模型可以配置为预测活细胞密度。
[0015]进一步地，根据上述上面的方法，所述动力学模型可以配置为参考裂解细胞。
[0016]进一步地，根据上述上面的方法，用于代谢物的代谢状态观测器可以被构建用于提供所述生物系统的内部代谢状态的预测结果。
[0017]进一步地，根据上述上面的方法，该方法还包括：获得所述代谢物的当前测量结果；使用所述代谢状态观测器来确定所述代谢物的消耗率；和使用所述代谢状态观测器和所述当前测量结果来预测所述代谢物的未来浓度。
[0018]进一步地，根据上述上面的方法，细胞状态分类可以被执行，使用所述代谢状态观测器来以预测所述代谢物的特定消耗率或者特定生产率。
[0019]进一步地，根据上述上面的方法，所述预测的特定消耗率或者所述预测的特定生产率是使用训练数据确定。
[0020]进一步地，根据上述上面的方法，该方法还包括：分类所述内部代谢状态为用于生物材料生产的最优或者次优类别；和当所述内部代谢状态被分类为次优类别时，发送通知给用户。
[0021]进一步地，根据上述上面的方法，所述动力学生长模型包括单体动力学模型或者饱和动力学模型。
[0022]进一步地，根据上述上面的方法，用于所述生物系统的时间函数形式的细胞密度或者细胞活力可以被测量。
[0023]进一步地，根据上述上面的方法，所述动力学生长模型还配置为预测时间函数形式的微生物细胞生长。
[0024]进一步地，根据上述上面的方法，所述代谢条件模型包括以下一项或者多项：机器学习模型、深度学习模型、主成分分析(principal component analysis，PCA)模型、偏最小二乘(partial least squares，PLS)模型、偏最小二乘判别分析(partial least squares discriminant analysis，PLS
‑
DA)模型和正交偏最小二乘判别分析(orthogonal partial least squares discriminant analysis，OPLS
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DA)模型。
[0025]进一步地，根据上述上面的方法，所述方法还包括：从所述生物反应器获得测试样品；和确定所述测试样品中的生物材料的量是否本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，用于预测生物反应器中的生物系统产生或消耗的至少一种生物材料的量，其特征在于，所述方法包括：测量生物系统的工艺条件和代谢物浓度随时间的变化；确定所述生物系统的代谢率，包括代谢物的特定消耗率和代谢物的特定生产率；提供所述工艺条件和所述代谢率给混合系统模型，所述混合系统模型配置为预测所述生物材料的生产，其中所述混合系统模型包括：动力学生长模型，配置为预测时间函数形式的细胞生长，和代谢条件模型，配置为基于代谢物的特定消耗率或者分泌率选择工艺条件，其中所述代谢条件模型还配置为将所述生物系统分类为代谢状态；以及基于所述混合系统模型预测生物材料的量。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述动力学模型还配置为预测细胞活力。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述动力学模型还配置为参考裂解细胞。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：构建用于代谢物的代谢状态观测器用于提供所述生物系统的内部代谢状态的预测结果。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：获得所述代谢物的当前测量结果；使用所述代谢状态观测器来确定所述代谢物的消耗率；和使用所述代谢状态观测器和所述当前测量结果来预测所述代谢物的未来浓度。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：使用所述代谢状态观测器来执行细胞状态分类以预测所述代谢物的特定消耗率或者特定生产率。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述预测的特定消耗率或者所述预测的特定生产率是使用训练数据确定。8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：分类所述内部代谢状态为用于生物材料生产的最优或者次优类别；和当所述内部代谢状态被分类为次优类别时，发送通知给用户。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述动力学生长模型包括单体动力学模型或者饱和动力学模型。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：测量用于所述生物系统的时间函数形式的细胞密度或者细胞活力。11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述动力学生长模型还配置为预测时间函数形式的微生物细胞生长。12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述代谢条件模型包括以下一项或者多项：机器学习模型、深度学习模型、主成分分析PCA模型、偏最小二乘PLS模型、偏最小二乘判别分析PLS
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DA模型和正交偏最小二乘判别分析OPLS
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DA模型。13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：从所述生物反应器获得测试样品；和确定所述测试样品中的生物材料的量是否位于所述混合模型所预测的范围内。14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：当所述混合系统模型运行时更新所述混合系统模型的参数，其中所述参数包括与所述混合系统模型相关联的代谢率和系数。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述工艺条件包括以下一项或者多项：pH、温度、溶解氧、渗透压、离开生物反应器的工艺流程、生长培养基、副产品、氨基酸、代谢物、氧气流量、氮气流量...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗，
申请(专利权)人：赛多利斯斯泰迪姆数据分析公司，
类型：发明
国别省市：