一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌及药物组合制造技术

本发明专利技术公开了一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌及药物组合，由石见穿和PARP抑制剂组成。本发明专利技术采用中药石见穿联合PARP抑制剂治疗乳腺癌，并通过实验证明石见穿和PARP抑制剂两种药物在乳腺癌中的合成致死作用，以及在治疗乳腺癌中的有效性，具有巨大的临床应用潜力，并且该药物组合应用扩大了PARP抑制剂在乳腺癌中的适应症，增强了PARP抑制剂的治疗效果，将为乳腺癌患者带来生存获益。将为乳腺癌患者带来生存获益。

【技术实现步骤摘要】
一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌及药物组合


[0001]本专利技术涉及乳腺癌的治疗
，具体为一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌及药物组合。

技术介绍

[0002]乳腺癌是一种高度异质性肿瘤，不同患者对同一药物的敏感性有明显差异，部分乳腺癌患者易产生原发性和获得性耐药，导致其预后极差，成为临床治疗的重点和难点。例如，携带BRCA1/2基因胚系突变的乳腺癌患者对PARP抑制剂治疗敏感，而无BRCA1/2基因胚系突变的乳腺癌患者则对PARP抑制剂治疗耐药，因此目前国内外指南规定：PARP抑制剂仅能用于携带BRCA1/2基因胚系突变的晚期三阴性乳腺癌患者的多线治疗。
[0003]中药能够同时靶向抑制多个致瘤信号靶点，因此逐渐成为乳腺癌新型药物开发的重要领域。石见穿，目前临床上通常用于治疗骨膜炎和肿胀性痈疽，既往有研究指出其对胃癌、鼻咽癌、肺癌、结肠癌、肝癌和胰腺癌细胞具有抗肿瘤活性，但当其单独用于治疗肿瘤时效果不佳。为探究中药石见穿在乳腺癌中的抗肿瘤活性，首先我们通过生信分析确定石见穿能够靶向多种乳腺癌中的致癌靶点，接下来，我们首先通过体内外实验证实，石见穿对于乳腺癌具有较强的抗肿瘤活性，且主要抑癌机制为：石见穿能够诱导乳腺癌细胞发生DNA损伤，而PARP抑制剂阻碍细胞的DNA单链损伤修复使DNA单链损伤发展为DNA双链损伤，同时石见穿能够抑制DNA双链损伤修复，因此在二者的协同诱导下细胞死亡，使得无BRCA1/2基因突变患者（即患者本身无同源重组修复障碍）亦对PARP抑制剂治疗敏感。由此，我们提出一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌及药物组合。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌及药物组合，解决了现有的问题。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌及药物组合，由石见穿和PARP抑制剂组成。
[0006]一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌的药物组合，具体包括：石见穿50
‑
200mg/L；PARP抑制剂10
‑
50
µ
M。
[0007]优选的，药物组合应用于乳腺癌的治疗。
[0008]与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：1、本专利技术提出了“中药石见穿联合奥拉帕利治疗乳腺癌”的新型治疗策略，大量实验数据证实：两种药物能够协同促进肿瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，最终导致细胞死亡。
[0009]2、本专利技术开发了石见穿的新应用，尽管其单独应用于乳腺癌治疗效果不佳，但其与PARP抑制剂的药物组合对乳腺癌细胞有很好的杀伤作用，且对正常细胞毒性较小。
[0010]3、本专利技术扩大了PARP抑制剂的适应症，其与石见穿的药物组合不仅可以用于携带
BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者，对于无BRCA1/2基因突变的乳腺癌患者亦有良好疗效，这将为乳腺癌患者带来生存获益。
具体实施方式
[0011]下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0012]一、用于治疗乳腺癌的药物组合一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌的药物组合，由石见穿和PARP抑制剂组成，药物组合应用于乳腺癌的治疗。
[0013]一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌的药物组合，具体包括：石见穿50
‑
200mg/L；PARP抑制剂10
‑
50
µ
M。
[0014]二、用于研究药物组合治疗乳腺癌的机理1、石见穿能够显著诱导乳腺癌细胞死亡，同时抑制癌细胞的迁移和侵袭能力（1）通过平板克隆实验研究石见穿对人乳腺癌细胞（MDA
‑
MB
‑
231，HCC1187）和小鼠乳腺癌细胞4T1的细胞毒性，发现：石见穿对乳腺癌细胞具有时间依赖性和剂量依赖性的杀伤作用；高剂量的石见穿（200mg/L）对乳腺癌细胞的细胞毒性与传统化学药物（顺铂5μM，紫杉醇10μM）达到的水平相当；根据这些数据，石见穿对乳腺癌的适当治疗剂量为50
‑
200mg/L；（2）通过Transwell小室实验发现：石见穿在治疗48小时后能够显著抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭；（3）通过流式细胞术检测了石见穿对乳腺癌细胞存活的影响，结果表明：石见穿治疗能够导致乳腺癌细胞发生G0/G1期细胞周期停滞，随后诱导细胞死亡；（4）构建了乳腺癌裸鼠移植瘤模型，在体内验证了石见穿对乳腺癌的治疗作用；综上所述，石见穿是一种有效的乳腺癌治疗药物。
[0015]2、石见穿联合应用PARP抑制剂奥拉帕利能够有效治疗乳腺癌本专利技术采用石见穿处理乳腺癌细胞24小时后，细胞内DNA损伤加重，且DNA损伤反应蛋白（p
‑
H2AXser139、p
‑
ATMser1981、p
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CHK1ser345、p
‑
ATRser428和p
‑
p53ser15）被激活，而DNA损伤修复蛋白FANCD2（参与DNA链间交联修复）和RAD51（参与DNA双链断裂修复）表达下调，说明石见穿是一种有效的DNA损伤诱导药物；DNA损伤诱导药物如顺铂、阿霉素和PARP抑制剂等是乳腺癌治疗的重要基石；约10
‑
20%的乳腺癌患者携带BRCA1/2基因胚系突变，而OlympiADⅢ期临床研究结果表明：对于携带BRCA1/2基因胚系突变的晚期乳腺癌患者PARP抑制剂奥拉帕利的疗效优于传统化疗；理论上，PARP抑制剂通过影响PARP功能抑制DNA单链损伤修复，使其进展为DNA双链损伤，而BRCA1/2基因突变者存在同源重组修复障碍——无法修复DNA双链损伤，最终导致细胞死亡。
[0016]因此，我们提出“联合石见穿与PARP抑制剂治疗乳腺癌”的新方案，并通过大量细
胞学实验发现：石见穿和PARP抑制剂奥拉帕利联合治疗疗效显著优于单药，“PARP抑制剂与石见穿联合治疗方案”通过同时诱导单、双链断裂的积累而造成"合成致死"。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌的药物组合，由石见穿和PARP抑制剂组成。2.根据权利要求1所述的一种PARP抑制剂联合石见穿治疗乳腺癌的药物组合，其特征在于，具体包括：石见穿50
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【专利技术属性】
技术研发人员：李曼，王开南，
申请(专利权)人：大连医科大学附属第二医院，
类型：发明
国别省市：