BMP4作为作用靶点在制备治疗糖尿病心肌病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种BMP4作为作用靶点在制备治疗糖尿病心肌病药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术公开BMP4作为作用靶点在制备治疗糖尿病心肌病药物中的应用，通过抑制BMP4的表达水平，发挥治疗糖尿病心肌病的作用。本发明专利技术首次发现BMP4参与糖尿病心肌病的新作用，结果显示，BMP4在糖尿病模型动物中表达增加，增加的BMP4蛋白可诱导心肌细胞损伤和肥大，揭示其有可能为糖尿病心肌病的治疗靶点，并且经实验发现，BMPs受体抑制剂可逆转高糖诱导的心肌细胞损伤、肥大，以及抑制db/db小鼠的心肌损伤和肥厚，表明抑制BMP4表达的药物可用于对糖尿病心肌病疾病的治疗，为糖尿病心肌病治疗提供新的药物靶点。治疗提供新的药物靶点。治疗提供新的药物靶点。

【技术实现步骤摘要】
BMP4作为作用靶点在制备治疗糖尿病心肌病药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，特别是涉及一种BMP4作为作用靶点在制备治疗糖尿病心肌病药物中的应用。

技术介绍

[0002]糖尿病心肌病是糖尿病患者罹患的一种特异性心肌疾病，是高血糖、氧化应激及代谢异常等多种原因导致的心肌细胞肥大、死亡和纤维化等心脏结构改变及心肌微血管病变，出现舒张及收缩功能损害，最终引起心力衰竭、心律失常和心源性猝死等。研究表明，糖尿病心肌病的死亡率是非糖尿病心脏疾病患者死亡率的2～3倍，有50％以上的糖尿病患者死于糖尿病心肌病。糖尿病心肌病的发病机制尚不十分清楚，而流行病学研究表明，糖尿病的发病率近年来逐渐增高，截至2040年，全球成年糖尿病患者将达到6.42亿。因此，深入研究糖尿病心肌病的发病机理、积极探索预防和治疗糖尿病心肌病的药物具有十分重要的意义。
[0003]骨成型蛋白
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4(Bone morphogenetic protein
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4，BMP4)是骨成型蛋白(Bone morphogenetic protein，BMPs)家族中的一员，是一种分泌蛋白，是多功能的生长因子，在骨、软骨、心血管系统等胚胎组织器官发育及成熟的组织器官中发挥重要生物学功能；它也是一种炎症因子，参与调控高血压、心肌肥厚、动脉粥样硬化及肺动脉高压等多种疾病。近年来，有研究表明BMP4参与糖尿病肾病、动脉粥样硬化等糖尿病血管并发症的发生。生理情况下，BMP4为β细胞分泌胰岛素所必需，尚可通过促进葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)作用改善糖耐量；肥胖时BMP4仍能提高全身胰岛素敏感性，增强脂肪细胞、骨骼肌和肝脏中的胰岛素信号转导，减少肝脏葡萄糖的生成。然而糖尿病时BMP4损伤血管的功能也已被证实。临床研究表明，BMP4血浆水平在糖耐量异常及T2D患者中明显升高；db/db小鼠(糖尿病模型小鼠)BMP4血浆及主动脉组织表达水平均明显增高，并介导NOX1依赖的eNOS解耦、内皮功能障碍等；BMP4参与糖尿病肾病的发生，肾小球系膜细胞和足细胞分泌的BMP4直接导致足细胞损伤，并与尿白蛋白排泄有关。然而BMP4与糖尿病的主要死亡原因糖尿病心肌病的相关性研究未见报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种BMP4作为作用靶点在制备治疗糖尿病心肌病药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，通过抑制BMP4的表达水平，缓解糖尿病诱导的心肌细胞损伤、肥大和凋亡，从而发挥治疗糖尿病心肌病的作用。
[0005]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：
[0006]本专利技术提供BMP4作为作用靶点在制备治疗糖尿病心肌病药物中的应用。
[0007]进一步地，通过抑制BMP4的表达水平，发挥治疗糖尿病心肌病的作用。
[0008]进一步地，通过抑制BMP4的表达水平，缓解糖尿病诱导的心肌细胞损伤和肥大，发挥治疗糖尿病心肌病的作用。
[0009]本专利技术还提供一种BMP4抑制剂在制备治疗糖尿病心肌病药物中的应用。
[0010]进一步地，利用所述BMP4抑制剂下调BMP4表达水平，发挥治疗糖尿病心肌病的作用。
[0011]本专利技术还提供一种用于治疗糖尿病心肌病的药物，包含BMP4抑制剂。
[0012]进一步地，所述BMP4抑制剂包括DMH1。
[0013]本专利技术公开了以下技术效果：
[0014]本专利技术首次发现BMP4参与糖尿病心肌病的新作用，实验结果显示，BMP4在糖尿病模型动物中表达增加，增加的BMP4蛋白可诱导心肌细胞损伤和肥大，揭示其有可能作为糖尿病心肌病的治疗靶点，进一步采用BMPs受体抑制剂DMH1作用于高糖诱导的心肌细胞及db/db糖尿病心肌病模型鼠，结果显示，BMPs受体抑制剂可逆转高糖诱导的心肌细胞损伤、肥大，以及抑制db/db小鼠的心肌损伤和肥厚，由此可见，抑制BMP4表达的药物可用于对糖尿病心肌病疾病的治疗，为糖尿病心肌病的预防或治疗提供新的药物靶点。
附图说明
[0015]为了更清楚地说明本专利技术实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0016]图1为db/m小鼠和db/db小鼠心脏组织病理变化HE染色结果；
[0017]图2为BMP4在db/db小鼠心脏组织中表达情况；
[0018]图3为高糖及BMP4诱导心肌细胞表达BMP4的情况；
[0019]图4为高糖环境下BMP4抑制心肌细胞活力的统计图；
[0020]图5为高糖环境下BMP4诱导心肌细胞中凋亡蛋白的表达情况；
[0021]图6为高糖环境下BMP4诱导心肌细胞面积增加的免疫荧光染色图及统计图；
[0022]图7为BMPs受体抑制剂DMH1逆转高糖诱导的细胞活力下降；
[0023]图8为BMPs受体抑制剂DMH1抑制高糖诱导的BMP4与细胞凋亡蛋白的表达情况。
[0024]图9为BMPs受体抑制剂DMH1抑制高糖诱导的心肌细胞面积增加的免疫荧光染色图及统计图；
[0025]图10为BMPs受体抑制剂DMH1改善db/db小鼠心脏组织病理变化HE染色图；
[0026]图11为BMPs受体抑制剂DMH1抑制db/db小鼠心脏BMP4蛋白表达及改善db/db小鼠心肌细胞凋亡作用；
[0027]图12为BMPs受体抑制剂DMH1抑制db/db小鼠心肌肥厚标志性基因mRNA表达结果；左图：ANP；右图：BNP。
具体实施方式
[0028]现详细说明本专利技术的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本专利技术的限制，而应理解为是对本专利技术的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
[0029]应理解本专利技术中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本专利技术。另外，对于本专利技术中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每
个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本专利技术内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
[0030]除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本专利技术所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本专利技术仅描述了优选的方法和材料，但是在本专利技术的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
[0031]在不背离本专利技术的范围或精神的情况下，可对本专利技术说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本专利技术的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本专利技术说明书和实施例仅是示例性的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.BMP4作为作用靶点在制备治疗糖尿病心肌病药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，通过抑制BMP4的表达水平，发挥治疗糖尿病心肌病的作用。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，通过抑制BMP4的表达水平，缓解糖尿病诱导的心肌细胞损伤和肥大，发挥治疗糖尿病心肌病的作用。4.一种BMP4抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：王玉春，高伟，齐占朋，郭童杰，段弘烨，王宇婷，
申请(专利权)人：齐齐哈尔医学院，
类型：发明
国别省市：