MLN4924在缓解秋水仙碱中毒中的新用途制造技术

本发明专利技术提供了MLN4924在缓解秋水仙碱中毒中的新用途。本发明专利技术通过实验证明，秋水仙碱能较大程度抑制细胞的存活，而MLN4924与秋水仙碱联用能显著降低秋水仙碱对细胞的毒性，从而增加细胞的存活率。该结果证明MLN4924能够逆转秋水仙碱对细胞的增殖抑制等毒性作用，MLN4924具有作为秋水仙碱中毒解毒剂的新用途。途。

【技术实现步骤摘要】
MLN4924在缓解秋水仙碱中毒中的新用途


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体而言，涉及MLN4924在缓解秋水仙碱中毒中的新用途。

技术介绍

[0002]秋水仙碱(colchicine)虽然具有广泛的疾病治疗作用，其是治疗痛风的一线用药；同时，秋水仙碱作为微管抑制剂，能够有效的抑制肿瘤细胞的增殖等，是临床上用于乳腺癌、肝癌、食管癌、肺癌等肿瘤治疗的化疗药物之一。但秋水仙碱的用药剂量窗口较窄，其治疗剂量与中毒剂量十分接近，而且其不良反应与用药剂量直接相关。临床上基于病情程度用药，一般成人服用秋水仙碱片24小时内不宜超过6mg，若出现不良反应需随时停药。不当剂量的秋水仙碱能够引起患者恶心、呕吐、腹泻等副作用。长期服用秋水仙碱，甚至可以导致器官衰竭、骨髓造血功能抑制等，严重威胁患者生命。然而，目前临床上针对秋水仙碱的中毒处理并未有很好的解决方案，通常采用的是常规的洗胃、催吐等方法，仍然没有特效的解毒药物。秋水仙碱的剂量窗口较窄这一缺点严重制约着其安全性和临床广泛应用，更威胁着用药患者的生命安全。
[0003]Pevonedistat(MLN4924)是一种选择性的NEDD8活化酶(NAE)的小分子抑制剂，能够抑制Cullin蛋白的泛素化，从而进一步有效抑制Cullin
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RingE3连接酶
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泛素化介导的蛋白质降解，从而进一步抑制细胞的增殖等。因此，MLN4924具有抗肿瘤的治疗效果。目前MLN4924已经处于临床2期研究，适用于非小细胞肺癌、急性髓细胞性白血病等多种肿瘤的治疗。目前尚未见有MLN4924与秋水仙碱联用能够逆转秋水仙碱对细胞的毒性作用的相关报道。

技术实现思路

[0004]鉴于当前秋水仙碱的毒副作用强，临床用药剂量窗口较窄，且仍缺乏有效的解毒剂等问题，本专利技术提供了MLN4924作为秋水仙碱中毒的解毒剂的新用途。
[0005]因此，一方面，本专利技术提供了MLN4924在制备用于缓解秋水仙碱中毒的解毒剂中的用途。
[0006]所述解毒剂能够解除秋水仙碱加药后的细胞毒性。
[0007]另一方面，本专利技术提供了MLN4924与秋水仙碱的组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
[0008]另一方面，本专利技术提供了一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其包含：治疗有效量的秋水仙碱；和治疗有效量的MLN4924。
[0009]本专利技术中，所述肿瘤可以是作为微管抑制剂的秋水仙碱所针对的肿瘤类型，包括但不限于，乳腺癌、肝癌、食管癌、肺癌等、结直肠癌。
[0010]优选地，所述用于治疗肿瘤的药物组合物可以任选地包含药学上可接受的辅料。本专利技术中，所述药学上可接受的辅料可以是本领域技术人员熟知的类型。
[0011]如本文中所使用的，术语“治疗有效量”是指该数量具有治疗性的效果而可用于预
防或治疗本文所述的特定疾病、病症或病状。例如，“治疗有效量”可指在接受治疗的个体上提供治疗性或所欲功效所需的数量。如本领域技术人员所知，治疗有效量会因为施用途径、赋形剂的使用以及与其他疗法共用时的可能性而有所变化。
[0012]本专利技术用MLN4924作为秋水仙碱中毒的解毒剂。本专利技术通过实验证明，秋水仙碱能较大程度抑制细胞的存活，而MLN4924与秋水仙碱联用能显著降低秋水仙碱对细胞的毒性，从而增加细胞的存活率。该结果证明MLN4924能够逆转秋水仙碱对细胞的增殖抑制等毒性作用，MLN4924具有作为秋水仙碱中毒解毒剂的新用途。
附图说明
[0013]图1为示出了秋水仙碱单独加药与MLN4924
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秋水仙碱联合加药条件下细胞的存活率分析的图。
[0014]图2为示出了秋水仙碱单独加药与MLN4924
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秋水仙碱联合加药对细胞形态学的影响的图。
具体实施方式
[0015]下面结合实例对本专利技术加以进一步的说明，以下实施方式只以举例的方式描述本专利技术。但这些实例并不意味着对本专利技术加以任何限制。很明显，本领域普通技术人员可在本专利技术的范围和实质内，对本专利技术进行各种变通和修饰。需要了解的是，本专利技术意欲涵盖在所述权利要求书中包括的变通和修饰。
[0016]下述实施例所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
[0017]下述实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0018]实施例
[0019]试剂：DMSO购自Sigma公司(货号：D2650)，DMEM培养基购自Invitrogen公司(货号：C11995500BT)，CCK
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8细胞计数试剂盒购自Invitrogen公司(货号：C10228)，血清购自Biological Industries公司(货号：04
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001
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1A)，秋水仙碱购自Selleck公司(货号：S2284)，MLN4924购自Selleck公司(货号：S7109)；
[0020]生物材料：结直肠癌肿瘤细胞(HCT116)购自ATCC细胞库；
[0021]仪器：细胞恒温培养箱购自Thermo公司，显微镜购自OLYMPUS公司，酶标仪购自Bio Tek公司，细胞超净工作台购自Thermo公司，细胞培养皿购自CORNING公司，细胞培养96孔板购自CORNING公司，细胞培养6孔板购自CORNING公司。
[0022]本实施例以结直肠癌HCT116细胞为例进行研究，具体过程如下。
[0023]1)具体细胞存活率计算的实验过程如下：
[0024]1.1在96孔板中培养HCT116细胞，设计16个加药浓度组(分别为秋水仙碱单独加药组：2000纳摩尔/升，666.7纳摩尔/升，222.2纳摩尔/升，74.1纳摩尔/升，24.7纳摩尔/升，8.2纳摩尔/升，2.7纳摩尔/升，0.9纳摩尔/升；秋水仙碱与MLN4924联合加药组：秋水仙碱2000纳摩尔+MLN4924 1微摩尔/升，秋水仙碱666.7纳摩尔/升+MLN4924 1微摩尔/升，秋水仙碱222.2纳摩尔/升+MLN4924 1微摩尔/升，秋水仙碱74.1纳摩尔/升+MLN4924 1微摩尔/升，秋水仙碱24.7纳摩尔+MLN4924 1微摩尔/升，秋水仙碱8.2纳摩尔/升+MLN4924 1微摩尔/升，秋水仙碱2.7纳摩尔/升+MLN4924 1微摩尔/升，秋水仙碱0.9纳摩尔/升+MLN4924 1
微摩尔/升)，1个DMSO空白组。每组设置3个孔，每孔加入3000个细胞进行培养。此步骤在细胞超净工作台中进行。
[0025]1.2将96孔板置于37℃恒温培养箱进行细胞培养；
[0026]1.3细胞培养24小时后，取出培养基，分别根据步骤1.1中的设计，加入不同浓度的药物。
[0027]1.4将96孔板置于37℃恒温培养箱继续进行培养72小时。
[0028]1.5取出96孔板，加入CCK
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8试剂，根据CCK
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.MLN4924在制备用于缓解秋水仙碱中毒的解毒剂中的用途。2.MLN4924与秋水仙碱的组合在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。3.根据权利要求2所述的用途，其中，所述肿瘤包括乳腺癌、肝癌、食管癌、肺癌、结直肠癌。4.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭敏佳，刘彬，翟琳辉，
申请(专利权)人：江苏海洋大学，
类型：发明
国别省市：