一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法技术

本发明专利技术公开一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法。醋酸纤维素可以抑制S

【技术实现步骤摘要】
一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法


[0001]本专利技术属于结晶拆分
，具体涉及一种以醋酸纤维素作为结晶拆分剂拆分尼莫地平的新方法，即，利用添加醋酸纤维素通过结晶手段获得光学纯尼莫地平的新方法。

技术介绍

[0002]地平类药物是有效的钙离子通道抑制剂，可以减少钙离子进入心脏细胞，从而减少心脏细胞收缩，起到降压效果。地平类药物的构象和构型对降压活性影响较大，通常S
‑
构型对映体降压活性远高于R
‑
构型对映体。其中尼莫地平是典型的地平类药物，其化学合成没有立体选择性，并且尼莫地平结构呈中性，也很难通过非对映异构体盐拆分，所以目前尼莫地平仍以外消旋形式给药。也正因为无法获得光学纯尼莫地平，所以医学上对其两种构型药物的药理活性、药代动力学等研究仍然十分粗浅。因此，亟需研究获得单一构型地平类药物的方法。
[0003]目前而言，尼莫地平可以通过高效液相色谱(Ying Zhou,J.Pharm.Anal.,2,2012:48)和毛细管电泳(张宏福，高等学校化学学报,2014,35(7):1414)等色谱法进行拆分，但是，这些方法都成本较高，需要消耗大量溶剂，同时，也只能得到少量的对映体纯品。与上述方法相比，分级结晶具有操作简便，价格便宜，易于大规模工业化生产的优势(Ganapathy Subramanian,Chiral Separation Techniques,3
rd edition,Wiley,2007:59)。但是应用这种方法的前提条件是，待拆分底物是簇集晶体(conglomerates)，其次需要一种“量身定制”聚合物抑制剂。为满足“量身定制”的需求，其大多为合成聚合物，制备过程复杂、使用成本高。对于尼莫地平这类结构复杂、光学纯产物又难以获得的化合物，要想设计一种结构相似且具有光学活性的合成类抑制剂几乎难以实现。这都限制人们通过分级结晶的手段直接得到单一构型的尼莫地平。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是针对尼莫地平拆分技术匮乏、拆分效率低，难以大量获得光学纯产物的问题，提供以醋酸纤维素为添加剂的结晶拆分新方法。利用多糖衍生物醋酸纤维素抑制S
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对映体晶体的生长，使得R
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对映体优先结晶析出。在单次析晶过程中可以以9
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15％产率获得ee值为69
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97％左右的R构型尼莫地平。该方法相较色谱法以及传统结晶手段而言，可以廉价高效地得到大量对映体纯品。
[0005]本专利技术所提供的通过分级结晶拆分尼莫地平的方法，包括下述步骤：
[0006](1)在高于室温的温度下，将待拆分尼莫地平配制成饱和溶液，趁热过滤，冷却至室温，得到待拆分尼莫地平过饱和溶液(此时未有晶体析出)；
[0007](2)将醋酸纤维素加入到待拆分尼莫地平过饱和溶液中，混合，分散均匀，加入R
‑
尼莫地平的晶种，析晶；
[0008](3)结晶一段时间后，过滤得到无色晶体即为R
‑
尼莫地平，溶液为S
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尼莫地平过量溶液。
[0009]上述方法步骤(1)中，所述高于室温的温度可为45℃～60℃，具体可为50℃、55℃或60℃；
[0010]配制待拆分尼莫地平饱和溶液所用溶剂可选自：丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的至少一种；
[0011]所用溶剂不同，所得待拆分尼莫地平过饱和溶液中，尼莫地平的浓度也不同，
[0012]以丙酮为例，所述待拆分尼莫地平过饱和丙酮溶液中，尼莫地平浓度不低于333mg
·
mL
‑1，不高于900mg
·
mL
‑1，具体可为500mg
·
mL
‑1；
[0013]上述方法步骤(2)中，所述醋酸纤维素的乙酰基含量大于等于32wt％，具体可为32
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45wt％(对应的取代度为2
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3)、32wt％、39.5wt％或完全乙酰化；
[0014]所述醋酸纤维素的数均分子量可为20000
‑
150000，具体可为32000
‑
120000、32000、47000、57000、80000、100000
‑
120000、100000或120000；
[0015]醋酸纤维素的相对分子量以及分子量分布采用凝胶渗透色谱(GPC)测得，使用Waters 515泵、Waters 2410示差检测器和Waters Styragel HT2+HT3+HT4色谱柱，柱温35℃，窄分布苯乙烯为标样，四氢呋喃为流动相，流速为1.0mL/min；
[0016]醋酸纤维素占待拆分尼莫地平过饱和溶液中待拆分尼莫地平质量的0～5.0wt％，端点0不可取，具体可为0.02～5.0wt％，更具体可为0.02～0.5wt％、0.02wt％、0.05wt％、0.1wt％、0.2wt％、0.5wt％、1.0wt％、2.0wt％或5.0wt％；
[0017]上述方法步骤(3)中，所述结晶在0
‑
40℃下进行，具体可为在室温下进行，所述结晶的时间可为10
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144h，具体可为12
‑
36h，更具体可为12h
‑
18h、12h、18h、24h或36h；
[0018]拆分后的对映体晶体可以通过HPLC测试确定其ee值。
[0019]多糖衍生物在外消旋化合物拆分中的应用也属于本专利技术的保护范围。
[0020]所述多糖衍生物具体可为醋酸纤维素，所述外消旋化合物具体可为地平类药物，更具体可为尼莫地平。
[0021]本专利技术利用醋酸纤维素特异性抑制S
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构型对映体晶体的生长，使得R
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尼莫地平优先结晶析出。如此，实现单次结晶获得R
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尼莫地平的ee％值在90％左右，产率可达10％左右。
[0022]本专利技术具有以下优点：
[0023]1、本专利技术首次利用了一种多糖衍生物作为结晶抑制剂，为结晶抑制剂的设计提供了一种新的思路，并以此为基础可以更为深入研究新的结晶拆分机理，实现设计更多多糖衍生物结晶抑制剂，从而拆分更多外消旋混合物体系。
[0024]2、醋酸纤维素是天然高分子纤维素的醋酸化衍生物，原料廉价易得，合成简便，易于大规模制备。
[0025]3、本专利技术操作简便不需要特殊设备，最多可以在单次结晶过程中得到90％的ee值和15％的晶体产率，且聚合物添加量可为0.02wt％(甚至更低)，有利于工业化大规模生产R
‑
尼莫地平。
附图说明
[0026]图1a为地平类药物的结构示意图；图1b为尼莫地平结构示意图。
[0027]图2为醋酸纤维素结构示意图。
[0028]图3为不同分子量醋酸纤维素GP本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.多糖衍生物在外消旋化合物拆分中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述所述多糖衍生物为醋酸纤维素，所述外消旋化合物为地平类药物，具体可为尼莫地平。3.一种通过分级结晶拆分尼莫地平的方法，包括如下步骤：(1)在高于室温的温度下，将待拆分尼莫地平配制成饱和溶液，趁热过滤，冷却至室温，得到待拆分尼莫地平过饱和溶液；(2)将醋酸纤维素加入到待拆分尼莫地平过饱和溶液中，混合，加入R
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尼莫地平的晶种，析晶；(3)结晶一段时间后，过滤得到无色晶体即为R
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尼莫地平，溶液为S
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尼莫地平过量溶液，即实现对映体的拆分。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述方法步骤(1)中，所述高于室温的温度为45℃～65℃；配制待拆分尼莫地平饱和溶液所用溶剂选自：丙酮、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的至少一种。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：宛新华，王兆旭，叶曦翀，张洁，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：