苯并硒吩系化合物、包含其的药物组合物及抗体-药物缀合物制造技术

本公开涉及苯并硒吩系化合物、用于制备苯并硒吩系化合物的方法、包含苯并硒吩系化合物的药物组合物以及抗体

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并硒吩系化合物、包含其的药物组合物及抗体
‑
药物缀合物


[0001]本公开涉及苯并硒吩系化合物、制备苯并硒吩系化合物的方法、以及包含苯并硒吩系化合物的药物组合物和抗体
‑
药物缀合物。

技术介绍

[0002]多卡霉素已知为高效抗癌剂。然而，多卡霉素可能对正常细胞产生毒素，并在动物实验过程中杀死实验动物。因此，多卡霉素本身不能用于人类。在这方面，已经积极进行了用于通过肿瘤细胞特异性反应仅杀死肿瘤细胞并在血液中保持稳定性和高活性的研究。
[0003]抗体疗法已用于靶向和治疗患有癌症、免疫学病症和血管生成病症的患者。当抗体
‑
药物缀合物(ADC)(即免疫缀合物)用于局部递送会在癌症治疗过程中杀死或抑制肿瘤细胞的药物(例如细胞毒性药剂或细胞增殖抑制剂)时[参考文献：Payne,G.(2003)Cancer Cell 3:207
‑
212；Trail等人(2003)Cancer Immunol.Immunother.52:328
‑
337；Syrigos和Epenetos(1999)Anticancer Research 19:605
‑
614；Niculescu
‑
Duvaz和Springer(1997)Adv.Drug Del.Rev.26:151
‑
172；US 4975278]，理论上可以将药物靶向递送至肿瘤细胞并允许药物在肿瘤细胞内积聚。
[0004]然而，具有优异活性的常规衍生物在水溶性方面受到限制，因此当与靶特异性蛋白质例如抗体结合时可能聚集，这使得难以合成稳定的抗体
‑
药物缀合物。

技术实现思路

技术问题
[0005]本公开构思用于提供苯并硒吩系化合物、制备苯并硒吩系化合物的方法、以及包含苯并硒吩系化合物的药物组合物和抗体
‑
药物缀合物。
[0006]具体地，本公开涉及通过将新型水溶性基团引入苯并硒吩中来制备水溶性和活性高度增加的新型苯并硒吩衍生物，以及苯并硒吩衍生物作为抗癌药物的用途。本公开的新型水溶性苯并硒吩衍生物可以用作抗体
‑
药物缀合物并且可以用作前药。此外，水溶性苯并硒吩衍生物可以与诸如蛋白质、配体、纳米颗粒和适体的靶特异性物质融合，这使得其可以用作前药。
[0007]然而，本公开要解决的问题不限于上述问题。虽然本文没有描述，但是本领域技术人员可以通过以下描述清楚地理解本专利技术要解决的其他问题。技术方案
[0008]根据本公开的第一方面，提供了一种苯并硒吩系化合物，其由以下化学式I表示：
[0009][化学式1][0010][0011]在上述化学式1中，
[0012]R1是取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基、取代或未取代的C5‑
10
芳基、或取代或未取代的C3‑
10
杂芳基，
[0013]R2和R3各自独立地是氢、氟、氯、溴、碘或取代或未取代的C1‑5烷基，
[0014]R4和R5各自独立地是氢、或取代或未取代的C1‑5烷基，
[0015]所述杂环烷基和所述杂芳基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，并且
[0016]X是卤素。
[0017]根据本公开的第二方面，提供了一种制备苯并硒吩系化合物的方法，包括：(a)使由以下化学式2表示的羧酸与由以下化学式3表示的胺反应制备中间产物；和(b)使中间产物与由以下化学式4表示的胺反应，得到由以下化学式1表示的苯并硒吩系化合物：
[0018][化学式1][0019][0020][化学式2][0021][0022][化学式3][0023][0024][化学式4][0025][0026]在上述化学式1、化学式2、化学式3和化学式4中，
[0027]R1是取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基、取代或未取代的C5‑
10
芳基、或取代或未取代的C3‑
10
杂芳基，
[0028]R2和R3各自独立地是氢、氟、氯、溴、碘或取代或未取代的C1‑5烷基，
[0029]R4和R5各自独立地是氢、或取代或未取代的C1‑5烷基，
[0030]R6是取代或未取代的C1‑5烷基，
[0031]所述杂环烷基和所述杂芳基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，并且
[0032]X是卤素。
[0033]根据本专利技术的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含由以下化学式1表示的苯并硒吩系化合物或其药学上可接受的盐，该药物组合物用于预防或治疗增殖性疾病：
[0034][化学式1][0035][0036]在上述化学式1中，
[0037]R1是取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基、取代或未取代的C5‑
10
芳基、或取代或未取代的C3‑
10
杂芳基，
[0038]R2和R3各自独立地是氢、氟、氯、溴、碘或取代或未取代的C1‑5烷基，
[0039]R4和R5各自独立地是氢、或取代或未取代的C1‑5烷基，
[0040]所述杂环烷基和所述杂芳基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，并且
[0041]X是卤素。
[0042]根据本公开的第四方面，提供了一种抗体
‑
药物缀合物或其药学上可接受的盐，其包含抗体；接头；以及由以下化学式1表示的苯并硒吩系化合物或其药学上可接受的盐：
[0043][化学式1][0044][0045]在上述化学式1中，
[0046]R1是取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基、取代或未取代的C5‑
10
芳基、或取代或未取代的C3‑
10
杂芳基，
[0047]R2和R3各自独立地是氢、氟、氯、溴、碘或取代或未取代的C1‑5烷基，
[0048]R4和R5各自独立地是氢、或取代或未取代的C1‑5烷基，
[0049]所述杂环烷基和所述杂芳基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，并且
[0050]X是卤素。
[0051]根据本公开的第五方面，提供了一种抗癌组合物，该抗癌组合物包含根据第四方
面的抗体
‑
药物缀合物或其药学上可接受的盐。有益效果
[0052]根据本公开的实施方案，通过引入新型水溶性基团，可以制备水溶性和活性大大增加的新型苯并硒吩衍生物，该苯并硒吩衍生物可以用作抗癌药物。本公开的新型水溶性苯并硒吩衍生物可以用作抗体
‑
药物缀合物并且可以用作前药。此外，水溶性苯并硒吩衍生物可以与诸如蛋白质、配体、纳米颗粒和适体的靶特异性物质融合，这使得其可以用作前药。
[0053]根据本专利技术的实施方案，苯并硒酚系化合物是对癌细胞具有高效抗癌作用的物质，其对癌细胞的IC
50
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种苯并硒吩系化合物，由以下化学式1表示：[化学式1]在上述化学式1中，R1是取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基、取代或未取代的C5‑
10
芳基、或取代或未取代的C3‑
10
杂芳基，R2和R3各自独立地是氢、氟、氯、溴、碘或取代或未取代的C1‑5烷基，R4和R5各自独立地是氢、或取代或未取代的C1‑5烷基，所述杂环烷基和所述杂芳基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，并且X是卤素。2.根据权利要求1所述的苯并硒吩系化合物，其中R1包括包含至少一个氮原子的C3‑
10
杂环烷基或C3‑
10
杂芳基，并且其中R4和R5各自独立地是氢、甲基或乙基。3.根据权利要求1所述的苯并硒吩系化合物，其中R1包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基、吗啉代基、Y包括
‑
CH2‑
或
‑
C2H4‑
，Z包括
‑
CHR
‑
、
‑
NR、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
，并且R包括氢或C1‑3烷基。4.根据权利要求1所述的苯并硒吩系化合物，其中所述苯并硒吩系化合物是化合物3或化合物4：[化合物3]或[化合物4]
5.一种药物组合物，包含由以下化学式1表示的苯并硒吩系化合物或其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于预防或治疗增殖性疾病：[化学式1]在上述化学式1中，R1是取代或未取代的C3‑
10
杂环烷基、取代或未取代的C5‑
10
芳基、或取代或未取代的C3‑
10
杂芳基，R2和R3各自独立地是氢、氟、氯、溴、碘或取代或未取代的C1‑5烷基，R4和R5各自独立地是氢、或取代或未取代的C1‑5烷基，所述杂环烷基和所述杂芳基包含至少一个选自N、O和S的杂原子，并且X是卤素。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述苯并硒吩系化合物或其药学上可接受的盐是前药。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述增殖性疾病包括选自赘生物、肿瘤、癌症、白血病、牛皮癣、骨病、成纤维细胞病症和动脉粥样硬化中的至少一种。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述癌症包括选自以下中的至少一种：实体瘤、恶性血液病、结直肠癌、子宫癌、子宫肌瘤、脑膜瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道恶性肿瘤、结直肠癌、肠癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肝癌、肾癌、膀胱癌、胰腺癌、脑癌、脑转移瘤、肉瘤、成骨肉瘤、卡波西肉瘤和黑色素瘤。9.根据权利要求5所述的药物组合物，其中R1包括包含至少一个氮原子的C3‑
10
杂环烷基或C3‑
10
杂芳基，并且其中R4和R5各自独立地是氢、甲基或乙基。10.根据权利要求5所述的药物组合物，其中R1包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4
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甲基哌嗪
‑1‑
基、吗啉代基、
Y包括
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CH2‑
或
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C2H4‑
，Z包括
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CHR
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、
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NR、
‑
O
‑
或
‑
S
‑
，并且R包括氢或C1‑3烷基。11.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述苯并硒吩系化合物是化合物3或化合物4：[化合物3]或[化合物4]12.一种抗体
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药物缀合物或其药学上可接受的盐，包括：抗体；接头；和由以下化学式1表示的苯并硒吩系化合物或其药学上可接受的盐：[化学式1]在上述化学式1中，R1是...

【专利技术属性】
技术研发人员：林东烈，金旼澈，A，
申请(专利权)人：株爱恩德生物，
类型：发明
国别省市：