一种石蒜碱(制造技术

本发明专利技术属于有机合成化学的技术领域，公开了一种石蒜碱(

【技术实现步骤摘要】
一种石蒜碱(
±
)
‑
α
‑
lycorane的全合成制备方法


[0001]本专利技术涉及有机化学领域，具体涉及一种石蒜碱(
±
)
‑
α
‑
lycorane的全合成制备方法。

技术介绍

[0002]石蒜科植物一直被作为观赏性植物，特别是水仙花、雪莲花，与此同时，从石蒜科植物中分离得到的生物碱具有多种生物活性，包括抗肿瘤、抗菌、抗真菌、抗疟疾、抗病毒、镇痛和AChE抑制活性。目前为止，已经研究了22种石蒜型生物碱对四种癌症系的体外抗肿瘤活性，lycorane在所研究的生物碱中表现出最高的体外抗肿瘤潜力，(
±
)
‑
α
‑
lycorane被证明是细胞生长和细胞抑制剂。由于石蒜科生物碱显著的生物活性，因此，开发简洁高效的合成路线就显得尤为重要。
[0003]Lcorine类生物碱主要以吡咯并菲啶环为核心骨架，由于其显著的生物活性，对其的合成研究也受到了的广泛关注，但目前为止对于(
±
)
‑
α
‑
lycorane的合成路线较长(参考文献：Org.Lett.2013,15,132
‑
135)，如何以简洁高效的合成路线来完成(
±
)
‑
α
‑
lycorane的合成是亟需解决的问题。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种简洁有效的石蒜碱(
±
)
‑
α
‑
lycorane的全合成制备新方法。
[0005]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0006]本专利技术的一种石蒜碱(
±
)
‑
α
‑
lycorane的全合成制备方法，包括以下步骤：
[0007]步骤a.以3,4
‑
(亚甲二氧)肉桂酸和3,5
‑
己二烯
‑1‑
醇为原料，反应生成3,5
‑
二烯
‑1‑
羟基苯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑5‑
基丙烯酸酯；
[0008]步骤b.以3,5
‑
二烯
‑1‑
羟基苯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑5‑
基丙烯酸酯为原料，进行分子内狄尔斯
‑
阿尔德反应生成内酯化合物；
[0009]步骤c.进行内酯化合物溴代开环，生成溴代化合物；
[0010]步骤d.溴代化合物进行叠氮化反应，生成叠氮化中间产物；
[0011]步骤e.叠氮化中间产物进行脱炔丙基反应，生成ω
‑
叠氮羧酸化合物；
[0012]步骤f.将ω
‑
叠氮羧酸化合物经草酰氯原位活化后，再经三氟化硼乙醚催化得催化中间产物；
[0013]步骤g.催化中间产物进行施密特重排反应生成四元环产物；
[0014]步骤h.四元环产物进行加氢和羰基还原反应完成(
±
)
‑
α
‑
lycorane的全合成。
[0015]较佳的，上述步骤a具体包括：惰性气体保护下，在反应容器中将3,4
‑
(亚甲二氧)肉桂酸与二氯甲烷溶解；依次加入N,N'
‑
二环己基碳二亚胺、4
‑
二甲氨基吡啶、3,5
‑
己二烯
‑1‑
醇；反应生成3,5
‑
二烯
‑1‑
羟基苯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑5‑
基丙烯酸酯后收集。
[0016]较佳的，上述步骤b包括：惰性气体保护下，在反应容器中先加入烘烤后的4A分子
筛，然后依次加入3,5
‑
二烯
‑1‑
羟基苯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑5‑
基丙烯酸酯、无水甲苯溶液，充分溶解；于0℃下向体系中加入氯化二乙基铝，加热发生分子内狄尔斯
‑
阿尔德反应，收集内酯化合物。
[0017]较佳的，上述步骤c包括：惰性气体保护下，在反应容器中加入内酯化合物；将内酯化合物用二氯甲烷溶解；在室温下加入炔丙醇；在0℃下加入三甲基溴硅烷；反应生成溴代化合物后收集。
[0018]较佳的，上述步骤d包括：将溴代化合物溶于N,N
‑
二甲基甲酰胺中；加入叠氮化钠后升温至外油浴40℃反应；反应生成叠氮化中间产物后收集。
[0019]较佳的，上述步骤e包括：惰性气体保护下，在反应容器中加入醋酸钯、1,4
‑
双(二苯基膦)丁烷、乙腈；升温至80℃后搅拌至溶液澄清，然后冷却至室温；再加入三乙胺、叠氮化中间产物，在30℃下反应；反应生成ω
‑
叠氮羧酸化合物后收集。
[0020]较佳的，上述步骤f包括：惰性气体保护下，在反应容器中加入ω
‑
叠氮羧酸化合物、二氯甲烷后溶解；室温条件下加入草酰氯后，升温至30℃原位制备酰氯；随后于冰浴条件下加入三氟化硼乙醚，再升温至40℃反应；反应生成催化中间产物后收集。
[0021]较佳的，上述步骤g包括：惰性气体保护下，在反应容器中加入催化中间产物，用乙醇溶解；随后加入二氧化铂，并将氢气通入反应体系中；反应生成四元环产物后收集。
[0022]较佳的，上述步骤h包括：惰性气体保护下，在反应容器中加入四元环产物；用四氢呋喃溶解后，于冰浴条件下加入氢化铝锂；待体系恢复至室温后，升温至60℃反应生成(
±
)
‑
α
‑
lycorane后收集。
[0023]本专利技术的有益效果在于：本专利技术以3,5
‑
己二烯
‑1‑
醇和3,4
‑
(亚甲二氧)肉桂酸为初始原料，共经过八步合成制备得到具有显著生物活性的石蒜碱(
±
)
‑
α
‑
lycorane。
[0024]与现有合成路线相比，其具有以下优点：
[0025]a)合成所需原料3,5
‑
己二烯
‑1‑
醇和3,4
‑
(亚甲二氧)肉桂酸便宜易得，成本便宜可控。
[0026]b)各步化学反应的条件温和，在实际应用中容易实施操作。
[0027]c)构环策略简洁有效，尤其Schmidt反应可一步同时构建两个环，反应总产率达11％。
[0028]综上所述，本专利技术的石蒜碱(
±
)
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种石蒜碱(
±
)
‑
α
‑
lycorane的全合成制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤a.以3,4
‑
(亚甲二氧)肉桂酸和3,5
‑
己二烯
‑1‑
醇为原料，反应生成3,5
‑
二烯
‑1‑
羟基苯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑5‑
基丙烯酸酯；步骤b.以3,5
‑
二烯
‑1‑
羟基苯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑5‑
基丙烯酸酯为原料，进行分子内狄尔斯
‑
阿尔德反应生成内酯化合物；步骤c.进行内酯化合物溴代开环，生成溴代化合物；步骤d.溴代化合物进行叠氮化反应，生成叠氮化中间产物；步骤e.叠氮化中间产物进行脱炔丙基反应，生成ω
‑
叠氮羧酸化合物；步骤f.将ω
‑
叠氮羧酸化合物经草酰氯原位活化后，再经三氟化硼乙醚催化得催化中间产物；步骤g.催化中间产物进行施密特重排反应生成四元环产物；步骤h.四元环产物进行加氢和羰基还原反应完成(
±
)
‑
α
‑
lycorane的全合成。2.如权利要求1所述的石蒜碱(
±
)
‑
α
‑
lycorane的全合成制备方法，其特征在于：所述步骤a包括：惰性气体保护下，在反应容器中将3,4
‑
(亚甲二氧)肉桂酸与二氯甲烷溶解；依次加入N,N'
‑
二环己基碳二亚胺、4
‑
二甲氨基吡啶、3,5
‑
己二烯
‑1‑
醇；反应生成3,5
‑
二烯
‑1‑
羟基苯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯
‑5‑
基丙烯酸酯后收集。3.如权利要求1所述的石蒜碱(
±
)
‑
α
‑
lycorane的全合成制备方法，其特征在于：所述步骤b包括：惰性气体保护下，在反应容器中先加入烘烤后的4A分子筛，然后依次加入3,5
‑
二烯
‑1‑
羟基苯并
‑
1,3
‑
二氧杂环戊烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：顾培明，孙慧茹，李锐，冀阳，李国强，杨凯，汤文秀，
申请(专利权)人：宁夏大学，
类型：发明
国别省市：