用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物，该药物是药物组合物或药物化合物；当该药物是药物化合物时，药物化合物是物质C；当该药物是药物组合物时，药物组合物至少是以下三种物质中的任意两种物质的组合：物质A、物质B以及物质C；其中，物质A是二甲双胍、二甲双胍衍生物以及二甲双胍类似物中的一种或多种的组合；物质B是ACLY抑制剂和/或ACLY抑制剂类似物；物质C是由物质A以及物质B制备而成的化合物。本发明专利技术提供了一种可产生独特的协同效应并可提高药效的用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物化合物。的药物化合物。的药物化合物。

【技术实现步骤摘要】
用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及一种药物，尤其涉及一种用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物。

技术介绍

[0002]糖尿病和肥胖已成为世界性的流行病。肥胖已知是2型糖尿病最强的风险因素，且是心血管疾病的强风险因素。约60％糖尿病患者患有肥胖症(体重指数BMI≥30kg/m2)，且伴胰岛素抵抗。
[0003]二甲双胍(1，1
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Dimethylbiguanide)用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病，为治疗2型糖尿病的一线药物，特别是针对超重的患者。二甲双胍作用机制多样。二甲双胍为AMPK激活剂。AMPK是生理学上控制碳水化合物和脂质代谢的重要的酶，二甲双胍激活该酶，由此使高血糖水平正常化，改善脂质状态，使排卵期月经失调正常化，并治疗脂肪肝；并且二甲双胍可有效地治疗或预防P53基因缺失的癌症。另外，有报道，二甲双胍可有效地作为PGC
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1α激活剂预防严重的副作用如肌痛、肌细胞损伤和横纹肌溶解症。二甲双胍是一种能减肥的降糖药。其能增加胰岛素的敏感性，减少脂肪的合成。
[0004]伊美格列明((R)
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N2，N2，6
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trimethyl
‑
3，6
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dihydro
‑
1，3，5
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triazine
‑
2，4
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diamine)为一种治疗2型糖尿病的药物，其具有和二甲双胍类似的化学结构(见表2)。Twymeeg(Imeglimin hydrochloride)盐酸伊美格列明口服片剂，是一种以线粒体生物能量学(mitochondrial bioenergetics)为靶点的药物，可改善胰岛素分泌紊乱和胰岛素敏感性。盐酸伊美格列明具有独特的双重作用机制，有潜力在当前治疗模式的各个阶段治疗2型糖尿病，既可以作为单药疗法，也可以作为其他降糖疗法的补充。
[0005]由于二甲双胍和伊美格列明在药学上可以以游离碱的形式使用，但该形式的稳定性低，因此二甲双胍和伊美格列明以药学上可接受的酸加成盐的形式给药。二甲双胍盐酸盐的通常的剂量是一天内随餐给药500mg或750mg片剂2至3次。
[0006]由于二甲双胍盐酸盐具有快的药物消除速率，这样的给药方法会造成血液中药物水平的剧烈变化，且这样的血液中药物水平的变化可能导致副作用和对药物的抗性。使用二甲双胍盐酸盐，常常出现包括厌食、恶心、呕吐和偶发性腹泻等胃肠道副作用。此外，二甲双胍盐酸盐是高度水溶性药物，大部分药物在上部胃肠道吸收而几乎不透过下部胃肠道，可能造成由剧烈的释放现象导致的血糖过低。因此，设计可以控制释放24小时的控释片剂是优选的给药形式，但在制备用于控释的特殊制剂的制备技术中存在许多难题。
[0007]已对除二甲双胍盐酸盐以外的加成盐进行了研究。US3957853公开了二甲双胍乙酰水杨酸盐，US4028402公开了新的双胍化合物加成盐，US4080472公开了二甲双胍的氯贝酸(Clofibric acid)盐的制备和与糖尿病相关的疾病的治疗，US6031004描述了通过二甲双胍的延胡索酸盐、琥珀酸盐和马来酸盐(Maleinic acid)制备的药物化合物及其应用，US8076377描述了二甲双胍苹果酸盐等、其制备方法及其药物化合物，US13841970描述了二甲双胍与天冬氨酸、谷氨酸或其同系物的盐，DE2357864和DE1967138公开了二甲双胍的烟
酸盐，CN1962661公开了叶酸二甲双胍及其制备方法，WO2009038396公开了二甲双胍丙二酸盐，US8058312描述了二甲双胍与乙酸的盐。
[0008]三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACLY)是一种胞质同源四聚体酶，在三磷酸腺苷(ATP)的作用下，ACLY可以催化柠檬酸和辅酶A转化为乙酰辅酶A和草酰乙酸酯。由于ACLY是产生胞浆乙酰辅酶A的主要酶，而胞浆乙酰辅酶A是胆固醇和脂肪酸从头合成所需的前体，因此抑制ACLY有可能达到减少乙酰辅酶A的生成从而降低胆固醇以及甘油三酯水平的目的。ACLY不仅与脂代谢紧密相关，它还参与了葡萄糖的代谢。ACLY可通过靶向下游效应器来影响葡萄糖的代谢。葡萄糖的糖酵解过程可以提供生物所需的能量，特别是在癌细胞中，它十分依赖糖酵解过程来获取能量，表现为葡萄糖的摄取增加以及糖酵解活跃。葡萄糖的分解代谢升高会导致糖酵解最终产物丙酮酸的过量产生，丙酮酸有两个去向：一是被乳酸脱氢酶转化为乳酸，二是进入线粒体后引起线粒体中柠檬酸浓度的上升，柠檬酸被载体运输到细胞质中，被ACLY裂解生成乙酰辅酶A。ACLY是长链脂肪酸合成的上游酶，可为脂肪酸的合成提供所需的乙酰辅酶A。由此可见，ACLY将糖酵解的分解代谢途径和脂肪酸的生物合成两个过程很好地联系起来，中间产物柠檬酸既是糖酵解代谢产物的抑制剂，也是乙酰辅酶A从头合成脂肪酸的前提。因此，ACLY的活性会影响葡萄糖的酵解产生ATP和脂质合成两大过程。
[0009]最早发现的ACLY抑制剂是(
‑
)
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羟基柠檬酸(表1，化合物ACLY
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02)，是羟基柠檬酸(HCA)的其中一种立体异构体。(
‑
)
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羟基柠檬酸和藤黄内酯((
‑
)
‑
羟基柠檬酸内酯(表1，化合物ACLY
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03))是从藤黄果皮中分离出来的。在此基础上，合成了一些具有抑制ACLY作用的(
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)
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羟基柠檬酸衍生物。这些(
‑
)
‑
羟基柠檬酸衍生物其生物学特性的表现归因于在哺乳动物胆固醇生物合成途径中位于HMG
‑
CoA还原酶上游的ACLY的特异性抑制。许多研究表明这些化合物具有减少脂肪生成和抑制脂肪酸合成的能力。(
‑
)
‑
羟基柠檬酸的异构体(+)
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别羟基柠檬酸((+)
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Allohydroxycitric acid，(1S，2R)
‑
1，2
‑
dihydroxypropane
‑
1，2，3
‑
tricarboxylic acid)(表1，化合物ACLY
‑
21)和藤黄内酯的异构体木槿内酯(Hibiscus lactone，(2S，3R)
‑3‑
hydroxy
‑5‑
oxooxolane
‑
2，3
‑
dicarboxylic acid)(表1，化合物ACLY
‑
22)是从锦葵科木槿属植物中分离出来的，研究表明，(+)
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别羟基柠檬酸和木槿内酯是一种淀粉酶和葡萄糖苷酶抑制剂。同时，糖尿病患者的抵抗力相对较差，同时高血糖利于细菌的生长繁殖，容易发生细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物，其特征在于：所述用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物是药物组合物或药物化合物；所述用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物是药物化合物时，所述药物化合物是物质C；所述用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物是药物组合物时，所述药物组合物至少是以下三种物质中的任意两种物质的组合：物质A、物质B以及物质C；所述物质A是二甲双胍、二甲双胍衍生物以及二甲双胍类似物中的一种或多种的组合；所述物质B是ACLY抑制剂和/或ACLY抑制剂类似物；所述物质C是由物质A以及物质B制备而成的化合物。2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物，其特征在于：所述药物组合物是物质A与物质B组合时，所述物质A与物质B的质量比为1：10～200：1；所述药物组合物是物质A与物质C组合时，所述物质A与物质C的质量比为1：10～200：1；所述药物组合物是物质B与物质C组合时，所述物质C与物质B的质量比为1：10～200：1；所述药物组合物是物质A、物质B以及物质C组合时，所述物质A、物质C以及物质B的质量比为1：10：100～200：10：1。3.根据权利要求2所述的用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物，其特征在于：所述药物组合物是物质A与物质B组合时，所述物质A与物质B的质量比为1：5～10：1；所述药物组合物是物质A与物质C组合时，所述物质A与物质C的质量比为1：5～10：1；所述药物组合物是物质B与物质C组合时，所述物质C与物质B的质量比为1：5～10：1；所述药物组合物是物质A、物质B以及物质C组合时，所述物质A、物质C以及物质B的质量比为1：5：5～5：5：1。4.根据权利要求1
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3任一项所述的用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物，其特征在于：所述物质B是如下结构式或如下结构式在药学上可接受的盐；R1为氢或羟基；R2为氢、羧基或羧甲基；R3、R4、R5和R6各自独立的为氢、甲基、羟基或卤素；或R3的羟基与羧基形成内酯；或R3的羟基与R1的羟基脱水形成醚；p和q是各自独立的为0、1、2、3、4或5。5.根据权利要求4所述的用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物，其特征在于：所述R3和R4不能同时为氢，q为0，p为0或5。6.根据权利要求5所述的用于预防或治疗代谢疾病或代谢功能障碍疾病的药物，其特征在于：所述物质A是：二甲双胍、伊美格列明，或其在药学上接受的盐。7.根据权利要求6所述的用于预...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚振民，喇明平，梁国益，吴伟，任莉萍，
申请(专利权)人：西安莱格瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：