PRADX-EZH2小分子抑制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了PRADX

【技术实现步骤摘要】
PRADX
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EZH2小分子抑制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种小分子抑制剂，具体涉及一种针对PRADX
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EZH2复合物的小分子抑制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途。

技术介绍

[0002]胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM)是中枢神经系统肿瘤中恶性程度最高、最具侵袭性的原发性脑肿瘤。肿瘤多位于幕上大脑半球皮质下，呈浸润性生长，累及深部结构，胶质母细胞瘤进展迅速，70％
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80％患者病程在3
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6个月，病程超过1年者仅10％。其治疗方法以手术、放疗、化疗为主。尽管近年来胶质母细胞瘤中位生存时间延长至12
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15个月，但死亡率仍居高不下，患者1年和5年生存率仅为30％和13％。胶质母细胞瘤占原发性脑肿瘤的52％，5年病死率仅次于胰腺癌和肺癌，位居全身恶性肿瘤的第3位，严重威胁人类健康。因此，对其发病机制和治疗策略的研究具有重要意义。
[0003]替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)是一种烷化剂，胶质瘤受血脑屏障(blood
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brain
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barrier,BBB)的保护，目前为止，替莫唑胺是唯一能通过血脑屏障的化疗药物，广泛用于治疗原发性和复发性高级别胶质瘤，其作用机制是通过烷化作用使DNA在鸟嘌呤O6位置发生交联，阻碍DNA复制，诱导细胞周期停滞在G2/M期并最终导致细胞凋亡。然而由于胶质母细胞瘤易对替莫唑胺产生耐药性，仅50％的患者可以从替莫唑胺治疗中获益。替莫唑胺的低效性和耐药性是胶质母细胞瘤复发和死亡的重要原因。因此，深入探讨胶质母细胞瘤发生发展及耐药分子机制，在此基础上开发精准治疗新方法和新策略势在必行。
[0004]本专利技术的课题组经研究发现PRADX在胶质母细胞瘤和结肠腺癌肿瘤组织中高表达。进一步研究发现PRADX可通过其5
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端两个发卡结构和多梳抑制复合物2(Polycomb Repressive Complex 2,PRC2)的核心蛋白EZH2相互作用，通过募集在基因启动子区，催化组蛋白H3第27个赖氨酸发生三甲基化修饰(H3K27 trimethylation,H3K27me3)，从而抑制基因转录。通过一系列结合实验证实PRADX与EZH2可发生直接相互作用，且作用位点在PRADX的200
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500bp之间。然而至今却没有针对PRADX
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EZH2的小分子药物及临床治疗方案被研发出来。本专利技术提供的针对PRADX
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EZH2复合物的如式(I)所示的小分子抑制剂在治疗胶质母细胞瘤中的应用为首次报道。

技术实现思路

[0005]为了解决现有技术中存在的上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种针对PRADX
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EZH2复合物的小分子抑制剂及其在制备肿瘤治疗药物中的用途。
[0006]本专利技术的上述目的通过以下技术方案得以实现：
[0007]本专利技术的第一方面提供了结构式如式(I)所示的小分子抑制剂在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用；
[0008][0009]进一步，所述肿瘤为PRADX和/或EZH2高表达的肿瘤；
[0010]优选地，所述肿瘤包括胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、间变型胶质细胞瘤、结肠腺癌、结肠粘液癌、结肠未分化癌、直肠癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌、大细胞肺癌、乳腺癌；
[0011]更优选地，所述肿瘤为胶质母细胞瘤。
[0012]进一步，所述小分子抑制剂能有效阻断PRADX和EZH2的结合。
[0013]进一步，所述小分子抑制剂能干扰PRADX对PRC2的募集；
[0014]优选地，所述小分子抑制剂能显著降低PRADX的靶基因CDKN1A、BBC3启动子区H3K27me3的水平；
[0015]优选地，所述小分子抑制剂能阻滞细胞周期于G1/S期，诱导细胞凋亡；
[0016]优选地，所述小分子抑制剂能抑制DNA损伤修复；
[0017]优选地，所述小分子抑制剂能抑制STAT3通路，抑制MGMT的表达；
[0018]优选地，所述小分子抑制剂能增敏替莫唑胺的疗效。
[0019]在本专利技术的一种实施方式中，结构式如式(I)所示的小分子抑制剂，作为治疗肿瘤的药物有效成分。
[0020]本专利技术首次发现，结构式如式(I)所示的小分子抑制剂能够治疗肿瘤并能够增敏替莫唑胺的疗效。
[0021]在本专利技术的一种实施方式中，治疗肿瘤的药物有效成分(结构式如式(I)所示的小分子抑制剂)能够抑制DNA修复，增敏替莫唑胺的疗效。
[0022]在本专利技术的一种实施方式中，治疗肿瘤的药物有效成分(结构式如式(I)所示的小分子抑制剂)能够抑制STAT3通路，抑制MGMT的转录水平和表达水平，增敏替莫唑胺的疗效。
[0023]替莫唑胺的英文名字为Temozolomide，分子式为C6H6N6O2，分子量为194.15，CAS号为85622
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93
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1。
[0024]在本专利技术中，结构式如式(I)所示的小分子抑制剂又称为化合物0307或EPIC0307，是本专利技术首次筛选并经验证得到的能够治疗肿瘤、增敏替莫唑胺疗效的小分子抑制剂。
[0025]本专利技术的第二方面提供了一种用于治疗和/或预防肿瘤的药物组合物。
[0026]进一步，所述药物组合物包含本专利技术第一方面中所述的小分子抑制剂；
[0027]优选地，所述药物组合物由治疗有效量的本专利技术第一方面中所述的小分子抑制剂和药学上可接受的载体和/或辅料组成；
[0028]更优选地，所述药学上可接受的载体和/或辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂；
[0029]优选地，所述肿瘤为PRADX和/或EZH2高表达的肿瘤；
[0030]更优选地，所述肿瘤包括胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、间变型胶质细胞瘤、结肠腺癌、结肠粘液癌、结肠未分化癌、直肠癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌、大细胞肺癌、乳腺癌；
[0031]最优选地，所述肿瘤为胶质母细胞瘤。
[0032]进一步，所述药物组合物中还包含替莫唑胺。
[0033]进一步，所述稀释剂包括(但不限于)：乳糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、水、糖粉、糊精、可压性淀粉、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙、硫酸钙二水物、甘露醇等。所述粘合剂包括(但不限于)：淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯比咯烷酮、海藻酸、海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等。所述表面活性剂包括(但不限于)：聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、十六烷醇、蜂蜡、卵磷脂、羟甲基纤维素、聚乙二醇辛酸、葵酸甘油酯、聚乙本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.结构式如式(I)所示的小分子抑制剂在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用；2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为PRADX和/或EZH2高表达的肿瘤；优选地，所述肿瘤包括胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、间变型胶质细胞瘤、结肠腺癌、结肠粘液癌、结肠未分化癌、直肠癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌、大细胞肺癌、乳腺癌；更优选地，所述肿瘤为胶质母细胞瘤。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述小分子抑制剂能有效阻断PRADX和EZH2的结合。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述小分子抑制剂能干扰PRADX对PRC2的募集；优选地，所述小分子抑制剂能显著降低PRADX的靶基因CDKN1A、BBC3启动子区H3K27me3的水平；优选地，所述小分子抑制剂能阻滞细胞周期于G1/S期，诱导细胞凋亡；优选地，所述小分子抑制剂能抑制DNA损伤修复；优选地，所述小分子抑制剂能抑制STAT3通路，抑制MGMT的表达；优选地，所述小分子抑制剂能增敏替莫唑胺的疗效。5.一种用于治疗和/或预防肿瘤的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1中所述的小分子抑制剂；优选地，所述药物组合物由治疗有效量的权利要求1中所述的小分子抑制剂和药学上可接受的载体和/或辅料组成；更优选地，所述药学上可接受的载体和/或辅料包括稀释剂、粘合剂、表面活性剂、致湿剂、吸附载体、润滑剂、填充剂、崩解剂；优选地，所述肿瘤为PRADX和/或EZH2高表达的肿瘤；更优选地，所述肿瘤包括胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、间变型胶质细胞瘤、结肠腺癌、结肠粘液癌、结肠未分化癌、直肠癌、小细胞肺癌、肺鳞癌、肺腺癌、大细胞肺癌、乳腺癌；最优选地，所述肿瘤为胶质母细胞瘤。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还包含替莫唑胺。
7.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：方川，康春生，檀艳丽，辛磊，肖梦麟，王琦雪，
申请(专利权)人：河北大学附属医院，
类型：发明
国别省市：