白蛋白和雷帕霉素的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种组合物(比如药物组合物)和这种组合物的商业批，所述组合物包括包含白蛋白和雷帕霉素的纳米颗粒。所述组合物(比如药物组合物)具有特定的物理化学特性并且特别适合用于治疗疾病比如癌症。还提供了所述组合物(比如药物组合物)的制备方法和使用方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】白蛋白和雷帕霉素的药物组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月28日提交的美国临时申请号62/927,047和2019年11月15日提交的美国临时申请号62/936,212的优先权；出于所有目的，它们中的每一篇都通过引用并入本文。


[0003]本文描述了含有具有白蛋白和雷帕霉素的纳米颗粒的组合物，以及含有白蛋白和雷帕霉素的乳液。进一步描述了制备这种组合物和乳液和/或控制这种组合物和乳液的质量的方法。

技术介绍

[0004]雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)是一种保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，其充当细胞中信号传导的中心枢纽以整合细胞内和细胞外信号并调节细胞生长和稳态。mTOR通路的激活与细胞增殖和存活有关，而mTOR信号通路的抑制会导致炎症和细胞死亡。mTOR信号通路的失调与越来越多的人类疾病有关，包括癌症和自身免疫性疾病。因此，mTOR抑制剂已在治疗多种病理病症比如实体瘤、血液恶性肿瘤、器官移植、再狭窄和类风湿性关节炎中得到广泛应用。
[0005]雷帕霉素，又称西罗莫司(INN/USAN)，是一种用于预防器官移植中的排斥反应的免疫抑制药物；它在肾移植中特别有用。雷帕霉素洗脱支架在美国被批准用于治疗冠状动脉再狭窄。此外，雷帕霉素已被证明是各种细胞系和动物模型中肿瘤生长的有效抑制剂。其他利莫斯(limus)药物，比如雷帕霉素的类似物，已被设计用于改善雷帕霉素的药代动力学和药效学特性。例如，西罗莫司在美国和欧洲被批准用于治疗肾细胞癌。依维莫司在美国被批准用于治疗晚期乳腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤、晚期肾细胞癌和与结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。雷帕霉素的作用方式是结合胞质蛋白FK结合蛋白12(FKBP12)，并且雷帕霉素
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FKBP12复合物又通过直接与mTOR复合物1(mTORC1)结合来抑制mTOR通路。
[0006]基于白蛋白的纳米颗粒组合物已被开发为用于递送基本上不溶于水的药物的药物递送系统。参见例如US 5,916,596、6,506,405、6,749,868、6,537,579、7,820,788和7,923,536。以商品名销售的Nab
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紫杉醇是一种白蛋白稳定的紫杉醇纳米颗粒制剂，已在美国和其他多个国家获批用于治疗转移性乳腺癌、胰腺癌和肺癌。
[0007]本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。

技术实现思路

[0008]本文描述了包含雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒组合物、药物组合物和乳液，以及这种纳米颗粒组合物、药物组合物和乳液的商业批。还描述了制备这种纳米颗粒组合物、药
物组合物和乳液的方法，以及使用这种纳米颗粒组合物、药物组合物(包括例如用于治疗癌症)和乳液的方法。此外，本文描述了评估用于人类个体的药物组合物的适用性的方法，以及处理鉴定为适合用于人类个体的药物组合物(和这种药物组合物的商业批)的方法。
[0009]纳米颗粒组合物的参数，例如本文中描述的那些，可用于确保组合物制造过程中的一致性。纳米颗粒含有雷帕霉素，一种已知对癌症治疗有效的药物，并且药物的可预测释放对于可靠的治疗很重要。一致制造的纳米颗粒预期具有一致的药物释放曲线。制造方案的改变，例如在商业批生产期间扩大规模，可能导致纳米颗粒组合物的物理和功能参数发生变化。本文描述了纳米颗粒组合物的商业批和用于制造纳米颗粒组合物的商业批的乳液的商业批，其物理和功能参数已针对这种商业批确定。
[0010]本文描述的纳米颗粒组合物可以包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分。在一些实施方式中，纳米颗粒包括包含雷帕霉素的核和包含白蛋白的涂层。
[0011]在纳米颗粒组合物或这种纳米颗粒组合物的商业批中，当通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定组合物中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，组合物中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，组合物中约4％至约15％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和组合物中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。在组合物的纳米颗粒部分中，当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、将纳米颗粒再悬浮在盐水中并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒部分中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，纳米颗粒部分中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和纳米颗粒部分中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。在组合物的非纳米颗粒部分中，当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。按组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的重量计，纳米颗粒组合物可以进一步表征为具有小于3％为山高雷帕霉素形式。
[0012]在纳米颗粒组合物或纳米颗粒组合物的商业批的另一个表征中，当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒部分中呈除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒部分中约42％至约60％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒部分中呈寡聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒部分中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式。当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离、溶解纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定纳米颗粒部分中呈单体白蛋白或二聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，纳米颗粒部分中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式或纳米颗粒部分中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。对于非纳米颗粒部
分，当通过将纳米颗粒与非纳米颗粒部分分离并对非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法来确定非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和/或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，非纳米颗粒部分中约0.5％至约4％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和/或非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。在整个组合物中，当通过对组合物进行尺寸排阻色谱法来确定组合物中单体白蛋白、二聚白蛋本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种纳米颗粒组合物，其包括(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中当通过使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对所述组合物进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定所述组合物中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述组合物中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，所述组合物中约4％至约15％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和所述组合物中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。2.根据权利要求1所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离、将所述纳米颗粒再悬浮在盐水中并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对再悬浮的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定所述纳米颗粒中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述纳米颗粒中约70％至约85％的白蛋白为单体白蛋白的形式，所述纳米颗粒中约9％至约20％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和所述纳米颗粒中约5％至约15％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。3.根据权利要求1或2所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离并使用与多角度光散射(MALS)检测器连接的盐水流动相对所述非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法(SEC)来确定所述非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白或多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，所述非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，和所述非纳米颗粒部分中约0.5％至约5％的白蛋白为多聚白蛋白的形式。4.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分；其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离、溶解所述纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定所述纳米颗粒中呈除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述纳米颗粒中约42％至约60％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。5.根据权利要求4所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离、溶解所述纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定所述纳米颗粒中呈寡聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述纳米颗粒中约1％至约4.5％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式。6.根据权利要求4或5所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离、溶解所述纳米颗粒并对溶解的纳米颗粒进行尺寸排阻色谱法来确定所述纳米颗粒中呈单体白蛋白或二聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述纳米颗粒中约25％至约50％的白蛋白为单体白蛋白的形式或所述纳米颗粒中约5％至约16％的白蛋白为二聚白蛋白的形式。7.根据权利要求4
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6中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中当通过将所述纳米颗粒与所述非纳米颗粒部分分离并对所述非纳米颗粒部分进行尺寸排阻色谱法来确定所述非纳米颗粒部分中呈单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和/或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白形式的白蛋白的百分比时，所述非纳米颗粒部分中约80％至约95％的白蛋白为单体白蛋白的形式，所述非纳米颗粒部分中约4％至约14％的白蛋白为二聚白蛋白的形式，所述非纳
米颗粒部分中约0.5％至约4％的白蛋白为寡聚白蛋白的形式，和/或所述非纳米颗粒部分中约0.5％至约3％的白蛋白为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。8.根据权利要求4
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7中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中当通过使所述组合物进行尺寸排阻色谱法来确定所述组合物中单体白蛋白、二聚白蛋白、寡聚白蛋白和/或除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的百分比时，所述组合物中总白蛋白的约80％至约95％为单体白蛋白的形式，所述组合物中总白蛋白的约4％至约15％为二聚白蛋白的形式，所述组合物中总白蛋白的约0.3％至约3％为寡聚白蛋白的形式，和/或所述组合物中总白蛋白的约2％至约7％为除寡聚白蛋白以外的多聚白蛋白的形式。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中按所述组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的重量计，山高雷帕霉素为约0.2％至约3％。10.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，其中按所述组合物中山高雷帕霉素和雷帕霉素总和的重量计，山高雷帕霉素小于3％。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物中少于1％的雷帕霉素是游离雷帕霉素。12.一种纳米颗粒组合物，其包括：(a)包括雷帕霉素和白蛋白的纳米颗粒和(b)包括白蛋白和雷帕霉素的非纳米颗粒部分，其中所述组合物中少于1％的雷帕霉素是游离雷帕霉素。13.根据权利要求1
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12中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的体积加权平均粒径为约200nm或更小、或约150nm或更小。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的Z均粒径为约200nm或更小、或约150nm或更小。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的多分散性指数小于0.3。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的粒径分布跨度((D
v
95
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D
v
5)/D
v
50)为约0.8至约1.2。17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒为按重量计约25％至约45％的白蛋白。18.根据权利要求1
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17中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒为按重量计约55％至约75％的雷帕霉素。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物中所述白蛋白与所述雷帕霉素的重量比为约1:1至约10:1。20.根据权利要求1
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19中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物是纳米颗粒悬浮液。21.根据权利要求20所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物中白蛋白的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL。22.根据权利要求20所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物中白蛋白的浓度为约30mg/mL至约100mg/mL。23.根据权利要求20
‑
22中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物中
雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约100mg/mL。24.根据权利要求20
‑
22中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒组合物中雷帕霉素的浓度为约1mg/mL至约50mg/mL。25.根据权利要求20
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24中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物的渗透压为约280mOsm/kg至约400mOsm/kg。26.根据权利要求20
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25中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物的粘度为约1.2cP至约1.5cP。27.根据权利要求20
‑
26中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物在25℃下稳定至少24小时。28.根据权利要求20
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27中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物在4℃下稳定至少24小时。29.根据权利要求20
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28中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒已经由干燥组合物再悬浮。30.根据权利要求20
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29中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物的pH为约6.0至约7.5。31.根据权利要求1
‑
30中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物是干燥组合物。32.根据权利要求1
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31中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物包括小于250ppm的叔丁醇。33.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物包括小于60ppm的氯仿。34.根据权利要求1
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33中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒的ζ电位为约
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25mV至约
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50mV。35.根据权利要求1
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34中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述组合物具有无定形形态，如通过X射线衍射测量冻干形式的所述组合物的结晶度所确定的。36.根据权利要求1
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35中任一项所述的纳米颗粒组合物，其中所述纳米颗粒具有无定形形态，如通过将所述纳米颗粒从所述组合物分离...

【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：阿布拉科斯生物科学有限公司，
类型：发明
国别省市：