α(v)β(6)整合素结合蛋白的计算设计制造技术

本文公开了α(v)β(6)整合素(avb6)结合多肽及其在治疗和检测肿瘤中的用途，以及其在治疗肺纤维化中的用途。治疗肺纤维化中的用途。治疗肺纤维化中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】α
(v)
β
(6)整合素结合蛋白的计算设计
[0001]交叉引用
[0002]本申请请求2019年10月25日提交的美国临时专利申请序列号为62/925868的优先权，通过引用将其全部并入本文。
[0003]联邦资金说明
[0004]这项专利技术是在国家卫生研究院颁发的授予号为R01 GM092802的政府资助下完成的。政府对这项专利技术有一定的权利。
[0005]序列表说明
[0006]序列表的计算机可读形式通过电子提交与本申请一起提交，并通过引用将其全部并入本申请。序列表包含在2020年10月21日创建的文件中，文件名为“19
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1733
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PCT_Sequence
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Listing_ST25.txt”，大小为42kb。

技术介绍

[0007]整合素是一类异二聚体细胞表面蛋白，其广泛的参与包括细胞
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细胞黏附、迁移、增殖和死亡的细胞功能。avb6是这些整合素中的一种，由av和b6亚单位组成，负责激活TGF
‑
B1/B3。avb6的表达严格限于上皮细胞。在正常生理条件下，avb6的表达几乎完全局限于发育阶段的特定组织形态变化，导致其在完全分化的上皮细胞中低表达或不表达，但有一些例外。在病理组织重编程下，在肿瘤细胞迁移、伤口愈合和炎症中avb6的表达上调。总体而言，avb6表达水平与总生存不佳相关。

技术实现思路

[0008]在一个方面，本专利技术公开了包含选自SEQ ID NO：1
‑
3的氨基酸序列的多肽，其中所述多肽与α(v)β(6)整合素(avb6)结合。在一个实施方案中，第8位的氨基酸残基为R，第9位的氨基酸残基为G，10位的氨基酸残基为D。在各种其他实施方案中，第12位的氨基酸残基为A；第13位氨基酸残基为E或T；第14位氨基酸残基为L；第15位氨基酸残基为M、R或K；第16位氨基酸残基为L；第37位的氨基酸残基为N、S或K；第38位氨基酸残基为G；其中，第39位的氨基酸残基为A、F或K；第40位氨基酸残基为E；第61位氨基酸残基为R或K；第62
‑
67位的氨基酸残基为FP(G/R)(V/T)XT，其中X是表1、2或3中第66位所列举的任何残基，其中括号中的残基是该位置的可选方案；第17位的氨基酸残基为R；第36位氨基酸残基为N；和/或第65位的氨基酸残基为V，和/或第67位的氨基酸残基为T。
[0009]在另一实施方案中，所述多肽包含至少与SEQ ID NO：4
‑
30的氨基酸序列具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％一致性的氨基酸序列。在一个实施方案中，残基第8
‑
10位是不变的，并且任选地，其中第12、13、14、15、16、17、36、37、38、39、40、61、62、63、64、65和67位的氨基酸残基中1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个或17个全部相对于参考序列不变，对于SEQ ID NO：4
‑
28，从任选的N端蛋氨酸残基后的第一个氨基酸开始残基编号，对于SEQ ID NO：29
‑
30，从可选的N端蛋氨酸残基后的第三个氨基酸(Cys残基)
开始残基编号。
[0010]在另一个方面，本专利技术提供了与选自SEQ ID NO：4
‑
30和36的氨基酸序列至少具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％一致性的多肽。在一个实施方案中，所述多肽与选自SEQ ID NO：21、25、29和30的氨基酸序列至少具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的一致性。在另一个实施方案中，来自参考蛋白质的氨基酸变化是保守的氨基酸置换。在另一个实施方案中，RGD序列是不变的。在一个实施方案中，第8
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10位残基是不变的，并且可选地，其中第12、13、14、15、16、17、36、37、38、39、40、61、62、63、64、65和67位的氨基酸残基中1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个或17个全部相对于参考序列不变，对于SEQ ID NO：4
‑
28，从可选的N端蛋氨酸残基后的第一个氨基酸开始残基编号，对于SEQ ID NO：29
‑
30，从可选的N端蛋氨酸残基后的第三个氨基酸(Cys残基)开始残基编号。
[0011]在其他方面，本专利技术提供了编码本文所公开的任何实施方案或实施方案组合的多肽的核酸；包含所述核酸的表达载体，所述核酸与控制(control)序列可操作地连接；包含本文公开的任何实施方案或实施方案组合中所述核酸或所述表达载体的宿主细胞或重组体；以及包含本文公开的任何实施方案或实施方案组合中所述多肽、核酸、表达载体、宿主细胞或重组细胞和药学上可接受的载体的药物组合物。
[0012]在一个方面，本专利技术提供了将本文所公开的任何实施方案或实施方案组合中所述多肽、核酸、表达载体、宿主细胞、重组细胞或药物组合物用于任何合适目的的用途，包括但不限于在体内治疗和/或检测avb6(+)肿瘤，在体外阻断avb6介导的TGF
‑
B信号，治疗如特发性肺纤维化(IPF)的肺纤维化。在另一方面，本专利技术提供了治疗avb6(+)肿瘤或肺纤维化(例如特发性肺纤维化(IPF))的方法，包括向需要其的受试者施用一定量的本文公开的任何实施方案或实施方案组合中的所述多肽、核酸、表达载体、宿主细胞和/或药物组合物，以有效治疗受试者的肿瘤或IPF。在另一个方面中，本专利技术提供了检测avb6(+)肿瘤的方法，包括向疑似患有avb6(+)肿瘤的受试者施用一定量本文所公开的可有效检测受试者肿瘤的任何实施方案或实施方案的组合中所述多肽、核酸、表达载体、宿主细胞和/或药物组合物。
[0013]在另一方面，本专利技术提供了设计avb6结合多肽的方法，包括本文所公开的任何实施方案或实施方案组合中和所附附录中所述的步骤。
附图说明
[0014]图1a
‑
i.a)α
v
β6结合蛋白的计算设计策略：α
v
β6整合素(曲面表示)与TGF
‑
β1肽(卡通化表示，PDB ID 4UM9)复合物的结构。b)与TGF
‑
β1肽的低RMSD匹配来自PDB数据库(带状表示)。c)然后使用Rosetta
TM
将非冲突(non
‑
clash本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含选自SEQ ID NO：1
‑
3的氨基酸序列的多肽，其中所述多肽与α(v)β(6)整合素(avb6)结合。2.如权利要求1所述的多肽，其中第8位的氨基酸残基为R，第9位的氨基酸残基为G，第10位的氨基酸残基为D。3.如权利要求1或2所述的多肽，其中第12位的氨基酸残基为A。4.如权利要求1
‑
3中任一项所述的多肽，其中第13位的氨基酸残基为E或T。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的多肽，其中第14位的氨基酸残基为L。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的多肽，其中第15位的氨基酸残基为M、R或K。7.如权利要求1
‑
6中任一项所述的多肽，其中第16位的氨基酸残基为L。8.如权利要求1
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7中任一项所述的多肽，其中第37位的氨基酸残基为N、S或K。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的多肽，其中第38位的氨基酸残基为G。10.如权利要求1
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9中任一项所述的多肽，其中第39位的氨基酸残基为A、F或K。11.如权利要求1
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10中任一项所述的多肽，其中第40位的氨基酸残基为E。12.如权利要求1
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11中任一项所述的多肽，其中第62
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67位的氨基酸残基为FP(G/R)(V/T)XT(SEQ ID NO：35)，其中X为表1、2或3中第66位处列举的任何残基，且括号内的残基为该位置处的可选方案。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的多肽，其中第65位的氨基酸残基为V。14.如权利要求1
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13中任一项所述的多肽，其中第61位的氨基酸残基为R或K。15.如权利要求1
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14中任一项所述的多肽，其中第17位的氨基酸残基为R。16.如权利要求1
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15中任一项所述的多肽，其中第36位的氨基酸残基为N。17.如权利要求1
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16中任一项所述的多肽，所述多肽包含与SEQ ID NO：4
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30的氨基酸序列至少具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％一致性的氨基酸序列。18.如权利要求17所述的多肽，其中第8
‑
10位残基是不变的，并且任选地，其中第12、13、14、15、16、17、36、37、38、39、40、61、62、63、64、65和67位的氨基酸残基中1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个或17个全部相对于参考序列不变，对于SEQ ID NO：4
‑
28，从可选的N端蛋氨酸残基后的第一个氨基酸开始残基编号，对于SEQ ID NO：29
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30，从可选的N端蛋氨酸残基后的第三个氨基酸(Cys残基)开始残基编号。19.一种多肽，其中所述多肽至少与选自SEQ ID NO:4
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30和36中任一条的氨基酸序列具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿宁迪亚，
申请(专利权)人：儿童医疗中心公司，
类型：发明
国别省市：