本发明专利技术涉及至少编码MAGED4B蛋白的核酸疫苗，其用于特别是癌症的治疗中。描述了与其他抗癌剂、特别是免疫检查点抑制剂的协同组合。癌症疫苗可以进一步包含用于增强免疫应答的免疫活性片段以及另外的癌症抗原，诸如FJX1。关注的特定组合疗法包括免疫疗法、放射疗法、靶向疗法和化学疗法。靶向疗法和化学疗法。靶向疗法和化学疗法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】癌症疫苗
[0001]本专利技术涉及基于核酸的癌症疫苗、其用途和治疗或预防癌症、特别是口腔癌的方法，以及相关组合疗法。本专利技术人已经证明了基于核酸的癌症疫苗用于若干种癌症类型的效用。关注的特定组合疗法包括免疫疗法、放射疗法、靶向疗法和化学疗法。
[0002]本专利技术涉及至少编码MAGED4B蛋白的核酸疫苗，其用于特别是癌症的治疗。描述了与其他抗癌剂、特别是免疫检查点抑制剂的协同组合。癌症疫苗可以进一步包含免疫活性片段以增强免疫应答，以及另外的癌症抗原，诸如FJX1。
技术介绍
[0003]关注的一种特定癌症(但不是适于用本文所述的疫苗治疗的唯一癌症)是口腔癌和口咽癌。分组在一起的口腔癌和口咽癌(常常被称为头颈癌；HNSCC)是世界上的第六最常见癌症(口腔癌(OSCC)的每年估计发生率为275,000例并且口咽癌(OPSCC)的每年估计发生率为130,300例)。在英国，HNSCC的发病率自20世纪70年代后期以来大幅上升(+92％)至超过7500例/年；虽然上升的OPSCC英国发生率与人乳头瘤病毒(HPV)感染有关，但OSCC发病率增加的原因尚不清楚，并且据估计，速率将继续显著上升。患者的管理常常是通过昂贵的多学科方法，其涉及手术和/或放射疗法，之后是重建和康复。治疗导致相当大的身体和心理发病率，并且可能并非为许多患者延长寿命。手术和放射疗法仍然是标准治疗，但是尽管有所改善，仍与显著的发病率和约50％
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60％的相对停滞5年存活率相关联。在加强预先存在的抗肿瘤免疫应答时预测的针对CTLA4和PD1/PDL1的免疫检查点抑制剂已经跨癌症类型显示出功效，并且用α
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PD1治疗HNSCC患者的近期KEYNOTE 012试验产生了18％的总应答率(J.Clin.Oncol.34,3838
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3845(2016).British Journal of Cancer119,153
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159(2018)。然而，大多数患者对检查点抑制剂疗法没有应答，这可能是由于缺乏足够强的预先存在的抗肿瘤免疫应答。若干家公司开发了靶向HPV抗原的用于治疗HPV驱动的HNSCC的实验方法。这些包括肽疫苗、mRNA和DNA疫苗。然而，大多数口腔癌和口咽癌是HPV阴性的；该患者组的存活率显著差于患有HPV阳性肿瘤的那些患者。全世界每年6,000,000名HPV阴性HNSCC患者需要治疗。到目前为止，对这种疾病探究了非常少量的疫苗接种方法。
[0004]虽然基于个体肿瘤突变组的患者特异性疫苗的开发存在激发兴趣的潜力，但这种方法的昂贵和技术难度意味着，即使成功，也不太可能使大多数患者受益。鉴定患者之间共有的常见肿瘤抗原以产生通用型癌症疫苗将提供用于OSCC的廉价且广泛可用的治疗。在不同类型的TAA中，癌症/睾丸(testis)(CT)抗原是高度有前途的治疗性靶标；在癌症患者中经常观察到对CT抗原的细胞和体液免疫应答，并且在CT抗原表达与肿瘤免疫浸润物的细胞溶解活性之间存在关联。CT抗原的免疫原性和癌症特异性使其变为癌症免疫疗法的优先靶标，并且它们的治疗性功能已经在多种临床环境中进行了测试。CT抗原疫苗通常耐受良好，并且目前存在大量的评估其治疗效果的进行中癌症疫苗接种试验。需要鉴定可以有效靶向治疗或预防癌症例如口腔癌和口咽癌的肿瘤抗原。
[0005]本专利技术人还鉴定了表达本文所述的癌症抗原、或者适于用本文所述的癌症疫苗治
疗的其他癌症类型。此类癌症可以包括头颈癌、口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、肺癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、结肠癌、肾癌、胆管癌、皮肤黑素瘤、直肠癌、甲状腺癌、膀胱尿路上皮癌、肾癌和胃腺癌。本领域技术人员可以基于疫苗的作用机理鉴别癌症疫苗可能有效的另外的癌症类型。癌症抗原在各种癌症类型中表达的证据包括在图29中。
[0006]本文首要关注的癌症抗原是MAGED4B抗原。该抗原可以表达于与癌症相关的一种或多种细胞(包括肿瘤细胞或癌症相关细胞)的表面上。本文关注的另一癌症抗原是FJX1抗原。这些抗原二者可以表达于相同癌症中，例如表达于癌症的一种或多种细胞或与癌症相关的细胞的表面上，或者表达于肿瘤的癌症微环境中。因此，疫苗可以包括一种或两种癌症抗原。
[0007]先前，已经确认MAGED4B和/或FJX1蛋白可以通过以下方式分裂成用于疫苗接种中的小肽(WO2018/169385)：切割蛋白质，使得蛋白质能够与MHC I类分子结合以在受试者中诱导抗癌免疫应答。这些肽限于可以与MHC I类分子结合的那些，这对大小施加限制，因为MHC I类分子的槽可以接受8至10个氨基酸或稍微更长的肽。
[0008]然而，据认为，此类肽未激活足够持续的免疫应答来帮助患者诱导持久的抗癌应答应。
[0009]由于MAGED4B和FJX1两者均是自身蛋白质，因此关于针对这些靶标中的任何一种或多种开发成功癌症疫苗的一个主要问题是，需要疫苗接种的患者已经对这些抗原产生自耐受。此外，已经发现仅MHC I类分子的靶向未产生足够的免疫应答来产生抗癌应答。这种疫苗方法未引发临床功效所需的强效、平衡且持久的CD4加CD8 T细胞扩增。尽管这些抗原被鉴定为癌症疫苗的良好靶标，但令人遗憾的是，迄今为止，现行技术尚未产生可用于临床环境中的疫苗。
[0010]此外，通过作为小肽提供疫苗，疫苗以非常特异的方式起作用，并且靶向特定类型的人白细胞抗原(HLA)，从而可以将疫苗的有用性限制于群体的特定部分。因此，来源于肽的疫苗不能提供泛群疫苗，这意味着需要测试患者以查看疫苗是否适于他们，从而缺失有需要的群体的一部分。
[0011]治疗性癌症疫苗通常必须克服三个主要障碍：低免疫原性；建立的疾病负担；和免疫抑制肿瘤微环境。异常表达的自身抗原(诸如MAGED4B和FJX1)面对这种障碍，通过中枢和外周耐受性机制消除了识别这些自身抗原的高亲和力T细胞。因此，肽疫苗迄今仍具有激活的足够低亲和力的T细胞。然而，刺激免疫应答所需的佐剂的高剂量对于患者将具有显著的副作用。因此，仍然存在长期尚未满足的能够帮助患有表达MAGED4B和/或FJX1的癌症的患者消除其肿瘤的需要。
[0012]这些问题使得存在这样的较大风险，即单独针对这些抗原的疫苗不太可能自身在治疗这些患者中有效。然而，本专利技术人令人惊讶地发现，可以开发一种疫苗，所述疫苗展示出良好的免疫应答，从而提供临床功效所需的CD4加CD8T细胞应答，并且此外提供了泛群效应，这意味着该疫苗可能是通用型的，而不是特定使用的。此外，他们已经在使用本专利技术的疫苗中注意到一些另外的有益效应，所述疫苗通过靶向与癌症相关并保护其免受其他抗癌剂的作用的细胞可以使癌症总体上对另外的化学治疗剂或免疫治疗剂更加敏感。这种令人兴奋的开发在治疗有需要的患者中极受关注。
[0013]此外，存在一些证据表明，本文所述的癌症疫苗可以与另外的抗癌剂以协同方式
起作用，这在治疗这些癌症类型方面是令人兴奋的开发，因为临床上通常推荐组合方法以确保癌症的完全缓解。
[0014]为了本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种癌症疫苗，其包含编码MAGED4B蛋白或其变体的核酸。2.根据权利要求1所述的癌症疫苗，其中所述MAGED4B蛋白与如SEQ ID No.3、31、41、42和43中的任一个中列出的序列具有至少85％序列同一性或者是其免疫活性截短形式，任选地如SEQ ID No.35至SEQ ID No.37中的任一个中列出的。3.根据权利要求1或权利要求2所述的癌症疫苗，其中所述截短形式涉及去除一个或两个MAGE同源结构域的至少一部分。4.根据任一项前述权利要求所述的癌症疫苗，其中所述核酸序列与SEQ ID No.7、SEQ ID No.16、SEQ ID No.17、SEQ ID No.24、SEQ ID No.25和SEQ ID No.26中的任一个中列出的序列具有至少85％序列同一性。5.根据任一项前述权利要求所述的癌症疫苗，其进一步包含辅助基序，任选地其中所述辅助基序编码刺激免疫应答的蛋白质。6.如权利要求5所述的癌症疫苗，其中所述辅助基序编码蛋白质的免疫片段，任选地辅助表位。7.如权利要求5或权利要求6所述的癌症疫苗，其中所述辅助基序是破伤风毒素的免疫原性片段，任选地是破伤风毒素的p30 MHCII表位。8.如权利要求7所述的癌症疫苗，其中所述辅助基序是DOM。9.根据任一项前述权利要求所述的癌症疫苗，其中所述疫苗进一步包含编码FJX1蛋白或其变体的核酸。10.根据权利要求9所述的癌症疫苗，其中所述FJX1蛋白与如SEQ ID No.4或SEQ ID No.33中列出的序列具有至少85％同一性或具有其截短形式，并且任选地由与如SEQ ID No.8、SEQ ID No.20或SEQ ID No.21中描述的核酸序列具有至少85％同一性的核酸编码。11.如权利要求9或权利要求10所述的癌症疫苗，其中所述MAGED4B和FJX1由相同的核酸编码为融合蛋白，任选地其中所述融合蛋白进一步包含蛋白质的免疫片段。12.如权利要求11所述的癌症疫苗，其中所述融合蛋白包含MAGED4B和/或FJX1和/或蛋白质的免疫片段之间的一个或多个接头蛋白。13.如任一项前述权利要求所述的癌症疫苗，其中至少一种核酸编码信号肽。14.如任一项前述权利要求所述的癌症疫苗，其中所述核酸是DNA。15.如权利要求14所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：N，
申请(专利权)人：马来西亚癌症研究院，
类型：发明
国别省市：
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