氨基糖苷衍生物及其在治疗遗传性病症中的应用制造技术

本发明专利技术提供了如在本说明书中所定义的化学式Ia和Ib中所示出的多种新颖的氨基糖苷类，被设计成显现出终止密码子突变的通读的活性。本发明专利技术还提供了包含所述新颖的氨基糖苷类的多种药物组合物，以及其应用在治疗多个遗传性疾病和多个病症的多种用途，所述多个遗传性疾病和多个病症例如：与终止密码子突变相关的多个病症和多个疾病。个病症和多个疾病。

【技术实现步骤摘要】
氨基糖苷衍生物及其在治疗遗传性病症中的应用
[0001]本申请是2016年9月2日提交的申请号为“201680062161.0”，名称为“氨基糖苷衍生物及其在治疗遗传性病症中的应用”的中国专利申请的分案申请。
[0002]
及
技术介绍

[0003]本专利技术在其一些实施例中涉及氨基糖苷类，及更具体地，但不限于涉及多个新颖的氨基糖苷衍生物及其在增加具有一终止密码子突变的一基因的一表达和/或在多个遗传性病症的治疗的用途。
[0004]许多人类遗传性疾病是由多个无义突变所引起的，其中所述三个终止密码子(UAA、UAG或UGA)中的一者取代氨基酸编码密码子，导致所述转译的提前终止，并且最终成为多个截短的失活蛋白质。目前，已知有数百个这样的无义突变，并且有几个被证明可以解释某些致命疾病的病例，包括：例如囊性纤维化(CF)、杜兴氏肌肉营养不良(DMD)、共济失调毛细血管扩张症、胡勒综合症、A型血友病、B型血友病、戴萨克斯症、乌谢尔综合症、严重大疱性表皮松解症等，对于所述多个疾病中的许多疾病，目前尚无有效的治疗方法。
[0005]一些氨基糖苷化合物已经显示出在多个遗传性疾病的治疗中具有治疗价值，因为它们诱导多个核糖体通读多个终止密码子突变的活性，从部分的信使核糖核酸(mRNA)分子中产生多个全长蛋白质。氨基糖苷类是多个高度有效的广谱抗生素，常用于多个危及生命的感染的治疗。多个氨基糖苷类抗生素，例如：巴龙霉胺(参见图1)的作用机制已被接受为参与与所述原核生物的核糖体的相互作用，以及更具体地，参与与所述16S核糖体RNA的所述解码A位点的结合，所述结合导致蛋白质转译的抑制以及干扰所述转译的保真度。细菌核糖体结构测定的几项成果连同多个细菌A位点寡核苷酸模型的晶体及多个核磁共振(NMR)结构，提供了有用的信息用以理解多个原核细胞中的所述解码机制以及理解氨基糖苷类如何引起所述遗传密码的有害的误读。所述多个研究和其他研究已产生所述假设：所述A位点对于一非同源mRNA与tRNA的复合物的所述亲和力在氨基糖苷结合后增加，阻止了所述核糖体有效地区分非同源和同源复合物。
[0006]在真核生物中由氨基糖苷类产生的终止抑制的所述增强被认为是类似于在原核生物中的所述氨基糖苷类在蛋白质合成期间干扰转译保真度的活性，即某些氨基糖苷类与所述核糖体A位点的所述结合可能诱导多个组态变化，所述多个组态变化稳定多个接近同源的mRNA与tRNA的复合物，而非插入所述释放因子。氨基糖苷类已经显示出抑制以多个显着不同的效率(UGA>UAG>UAA)抑制各种终止密码子，并且发现所述抑制功效进一步取决于所述终止密码子的紧邻的下游的所述第四个核苷酸的所述身份(C>U>A≥G)以及所述终止密码子的周围的所述局部序列的上下文。
[0007]一有效的通读药物的所述多个期望特征是口服，并且对细菌极少或没有影响。如同任何非必要的抗生素的使用，通读药物的抗菌活性是不被期望的，特别是相对于所述胃肠道(GI)的生物群，由于扰乱所述胃肠道生物群平衡以及抗性的出现所引起的所述多个不利的影响。在这方面，除了上述的多个限制之外，大多数临床氨基糖苷类对于多个细菌核糖体具有很大的选择性，并且不会对多个人类细胞的多个细胞质核糖体产生一显着影响。
[0008]为了克服上述的多个限制，生物制药产业正在通过针对无义通读的活性来筛选大
型化学资料库，寻找多个新颖的终止密码子突变抑制药物。
[0009]囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)终止密码子突变的氨基糖苷介导抑制的第一个实验证明了所述CFTR基因中发现的多个提前终止密码子突变可被所述庆大霉素家族的多个成员以及遗传霉素(G
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418)所抑制(参见图1)，如通过在多个支气管上皮细胞株中的全长功能性CFTR的所述出现来测量。
[0010]从携带一人类CFTR
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G542X转基因的多个CFTR
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/
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转基因小鼠突变体的多个肠道组织的多个抑制实验显示出使用庆大霉素以及较小程度的妥布霉素的治疗使得被处理的小鼠的所述多个腺体中导致人类CFTR蛋白的所述出现。最重要的是，多个使用双盲、安慰剂对照、交叉试验的临床研究显示，庆大霉素可以抑制多个受感染患者的多个终止密码子突变，以及所述庆大霉素治疗改善了一组19名携带多个CFTR终止密码子突变的患者中的跨越所述鼻粘膜的跨膜电导。多个氨基糖苷类对于其它遗传性疾病的所述治疗潜力被测试在多个体外系统、培养的细胞株或多个动物模型，所述多个遗传性疾病包括杜兴氏肌肉营养不良、胡勒综合症、肾源性尿崩症、肾病性胱氨酸病、视网膜色素病变以及共济失调毛细血管扩张症。
[0011]然而，使用氨基糖苷类作为多个药物的所述主要限制之一是它们对多个哺乳动物的高毒性，通常表现在肾脏(肾毒性)和耳朵相关(耳毒性)疾病上。所述毒性的所述起源被假定是由不同因素及机制的一组合所引起的，例如：与多个磷脂的多个相互作用、多个磷脂酶的抑制以及多个自由基的所述形成。虽然被认为对多个细菌核糖体有选择性，但大多数的氨基糖苷类也结合至所述真核生物A位点，但以低于所述细菌A位点的多个亲和力的多个亲和力来结合。对于所述多个药剂的所述高毒性，在多个哺乳动物细胞中的转译的所述抑制也是所述多个可能的原因之一。增加它们的细胞毒性的另一个因素是它们在所述12S核糖体核糖核酸(rRNA)的A位点上与所述线粒体核糖体的结合，所述12S核糖体核糖核酸的A位点的序列非常近似于所述细菌A位点。
[0012]许多研究试图理解以及提出减轻与氨基糖苷类相关的所述毒性的方法，包括多个抗氧化剂的所述使用以减少多个自由基水平，以及聚
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L
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天冬氨酸及达托霉素的所述使用以降低氨基糖苷类与多个磷脂相互作用的所述活性。近来已证实巨蛋白(一种多配体内吞受体，所述多配体内吞受体在所述多个肾近端小管以及所述内耳中特别丰富)在氨基糖苷类的所述摄取中的作用。与氨基糖苷竞争与巨蛋白结合的多个激动剂的所述给药也在氨基糖苷的摄取以及毒性上引起一减少。另外，改变所述给药时刻表和/或氨基糖苷类在给药上的所述方式已被研究作为降低毒性的多个手段。
[0013]尽管为了减少氨基糖苷类毒性作出了广泛的努力，但除了所述给药时刻表的改变之外，很少的结果已成熟到用于抑制多个终止密码子突变的氨基糖苷类的所述给药的多个标准临床实践和多个标准临床程序中。例如：与所述多个体外系统相比，在多个临床试验中，庆大霉素的亚毒性剂量的所述使用可能导致在所述体内实验中获得的所述降低的通读效率。所述氨基糖苷遗传霉素(也被称为G
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418硫酸盐或简称G
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418，参见图1)在多个体外转译至转录系统中显示出所述最佳的终止抑制活性。然而，庆大霉素作为一治疗剂的用途是不可能的，因为即使在非常低的浓度下它也是致命的。例如：与庆大霉素，新霉素和卡那霉素的LD
50
为2.5至5.0毫克/毫升(mg/ml)相比，G
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于：所述化合物由化学式I表示：化学式Ia或是所述化学式I的一药学上可接受的盐，其中：所述虚线表示第6
’
位的一立体组态为R组态或S组态；X1为氧或硫；环I中的C4
’
与C5
’
之间的所述虚线的键结表示一单键或一双键；环I中的C4
’
与C3
’
之间的所述虚线的键结表示一单键或一双键；Rx、Ry1及Rz为各自独立的氢、烷基或环烷基或不存在，其中在C4
’
与C5
’
之间的所述虚线的键结为一双键的情况下至少Rz为不存在，以及在C4
’
与C3
’
之间的所述虚线的键结为一双键的情况下至少Ry1为不存在；Ry2至Ry9以及Rw1至Rw3为各自独立地选自于氢、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基以及环烷基，每个所述Ry2至Ry9以及Rw1至Rw3为取代的或未取代的，或者，每个所述Ry2至Ry9以及Rw1至Rw3可以为如在此所定义的R7至R9；R1是选自于由氢、一取代或未取代的烷基、一取代或未取代的烯基、一取代或未取代的炔基、一取代或未取代的环烷基、一取代或未取代的芳基、一取代或未取代的杂芳基、一取代或未取代的烷芳基、一取代或未取代的氨基、一取代或未取代的酰氨基、酰基、羧酸根以及一饱和或不饱和及/或取代或未取代的羟烷基(例如
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CH2
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OH)所组成的一群组；R2是选自于由氢、一取代或未取代的烷基、一取代或未取代的烯基、一取代或未取代的炔基、一取代或未取代的环烷基、一取代或未取代的芳基、一取代或未取代的杂芳基、一取代或未取代的烷芳基以及酰基所组成的一群组；R3及R4为各自独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员：帝莫，
申请(专利权)人：ELOXX制药有限公司，
类型：发明
国别省市：