作为RORγ调节剂的三环砜制造技术

公开了式(I)的RORγ调节剂或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中所有取代基均是本文所定义的。文所定义的。文所定义的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为ROR
γ
调节剂的三环砜
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年1月24日提交的美国临时申请号62/965,206的权益，将其公开内容通过引用以其整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及类视黄醇相关的孤儿受体RORγ的调节剂和使用所述调节剂的方法。本文所述的化合物可特别用于治疗人和动物中的多种疾病和障碍。示例性障碍包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、急性移植物抗宿主病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、干燥综合征和多发性硬化。

技术介绍

[0004]类视黄醇相关的孤儿受体RORα、RORβ和RORγ在许多生物学过程(包括器官发育、免疫、代谢和昼夜节律)中起着重要作用。参见例如Dussault等人，Mech.Dev.(1998)第70卷，147
‑
153；Andre等人，EMBO J.(1998)第17卷，3867
‑
3877；Sun等人，Science(2000)第288卷，2369
‑
2373；和Jetten，Nucl.Recept.Signal.(2009)第7卷，1
‑
32。
[0005]RORγ在几种组织(包括胸腺、肾脏、肝脏和肌肉)中表达。已经鉴定了RORγ的两种同种型：RORγ1和RORγ2(还分别称为RORγ和RORγt)。参见例如Hirose等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.(1994)第205卷，1976
‑
1983；Oritz等人，Mol.Endocrinol.(1995)第9卷，1679
‑
1691；和He等人，Immunity(1998)第9卷，797
‑
806。RORγt的表达局限于淋巴样细胞类型，包括CD4+CD8+胸腺细胞、产生IL
‑
17的T辅助(Th17)细胞、淋巴样组织诱导(LTi)细胞和γδ细胞。RORγt对于淋巴结和派尔斑(Peyer's patch)的发育以及对于Th17、γδ和LTi细胞的正常分化至关重要。参见例如Sun等人，Science(2000)第288卷，2369
‑
2373；Ivanov等人，Cell(2006)第126卷，1121
‑
1133；Eberl等人，Nat.Immunol.(2004)第5卷，64
‑
73；Ivanov等人，Semin.Immunol.(2007)第19卷，409
‑
417；以及Cua和Tato，Nat.Rev.Immunol.(2010)第10卷，479
‑
489。
[0006]由Th17细胞和其他RORγ+淋巴细胞产生的促炎细胞因子如IL
‑
17A(还称为IL
‑
17)、IL
‑
17F、和IL
‑
22激活并且引导对细胞外病原体的免疫应答。参见例如Ivanov等人，Semin.Immunol.(2007)第19卷：409
‑
417；以及Marks和Craft，Semin.Immunol.(2009)第21卷，164
‑
171。RORγ直接调节IL
‑
17转录，并且小鼠中RORγ的破坏会减弱IL
‑
17产生。参见例如Ivanov等人，Cell(2006)第126卷，1121
‑
1133。
[0007]IL
‑
17的产生失调牵涉若干种人自身免疫病和炎性疾病，包括多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病(IBD)和哮喘。参见例如Lock等人，Nat.Med.(2002)第8卷，500
‑
508；Tzartos等人，Am.J.Pathol.(2008)第172卷，146
‑
155；Kotake等人，J.Clin.Invest.(1999)第103卷，1345
‑
1352；Kirkham等人，Arthritis Rheum.(2006)第54卷，1122
‑
1131；Lowes等人，J.Invest.Dermatol.(2008)第128卷，1207
‑
1211；Leonardi等人，N.Engl.J.Med.(2012)第366卷，1190
‑
1199；Fujino等人，Gut(2003)第52卷，65
‑
70；
Seiderer等人，Inflamm.Bowel Dis.(2008)第14卷，437
‑
445；Wong等人，Clin.Exp.Immunol.(2001)第125卷，177
‑
183；和Agache等人，Respir.Med.(2010)第104卷：1131
‑
1137。在这些疾病的鼠类模型中，通过中和抗体对IL
‑
17功能的抑制或者对IL
‑
17或IL
‑
17受体的遗传破坏会改善疾病进程或临床症状。参见例如Hu等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.(2011)第1217卷，60
‑
76。
[0008]小鼠中RORγ的破坏还会减弱自身免疫和炎症的动物模型中疾病进展或严重程度，包括实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)、咪喹莫特诱导的银屑病、结肠炎和过敏性气道疾病。参见例如Ivanov等人，Cell(2006)第126卷，1121
‑
1133；Yang等人，Immunity(2008)第28卷，29
‑
39；Pantelyushin等人，J.Clin.Invest.(2012)第122卷，2252
‑
2256；Leppkes等人，Gastroenterology(2009)第136卷，257
‑
267；和Tilley等人，J.Immunol.(2007)第178卷，3208
‑
3218。
[0009]出于所有目的，在该
技术介绍
部分中的每个参考文献通过引用以其整体特此并入本文。
[0010]存在治疗多种炎性疾病和自身免疫病的治疗剂，但是在这些治疗领域中仍然存在显著的未满足的医疗需求。考虑到IL
‑
17在人疾病中的作用以及IL
‑
17和RORγ在鼠类疾病模型中作为靶标的验证，预期能够调节RORγt活性的化合物可在治疗多种免疫和炎性障碍中提供治疗益处。

技术实现思路

[0011]在一方面，本专利技术包含式(I)的化合物，
[0012][0013]或其药学上可接受的盐，其中
[0014]R是
[0015][0016]本专利技术包括其互变异构体、溶剂化物、或前药。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是2.一种式(II)的化合物其是(S)
‑
N
‑
((6aS,7R,9aS)
‑
9a
‑
((4
‑
氟苯基)磺酰基)
‑3‑
(全氟丙烷
‑2‑
基)
‑
6,6a,7,8,9,9a
‑
六氢
‑
5H
‑
环戊[f]喹啉
‑7‑
基)
‑2‑
羟基
‑2‑
甲基
‑3‑
(甲基磺酰基)丙酰胺。3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。4.一种治疗受试者的疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自自身免疫病或障碍、哮喘、过敏性疾病...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘庆杰，T，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：