过度活化的树突状细胞可实现持久的基于过继性细胞转移的抗肿瘤免疫制造技术

本申请涉及癌症免疫疗法，例如T细胞刺激介导的抗肿瘤疗法。介导的抗肿瘤疗法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】过度活化的树突状细胞可实现持久的基于过继性细胞转移的抗肿瘤免疫
[0001]优先权声明
[0002]本申请要求2019年11月18日提交的美国临时专利申请系列号62/937,075的权益。前述的全部内容通过引用结合在此。
[0003]联邦赞助的研究或开发
[0004]本专利技术是在美国国立卫生研究院授予的授权号AI116550下在美国政府支持下完成的。美国政府享有本专利技术的一定的权利。


[0005]本申请涉及癌症免疫疗法，例如，T细胞刺激介导的抗肿瘤疗法。

技术介绍

[0006]对感染和癌症的保护性免疫的理解的核心为树突状细胞(DC)，其是巡查身体的组织的迁移性吞噬细胞(D.Alvarez,E.H.等,Immunity,vol.29,no.3,pp.325
–
42,Sep.2008)。DC监控环境对宿主的威胁、大部分常见的感染或组织损伤的迹象。这种监控是通过威胁评估受体(经典地已知为模式识别受体(PRR)，其识别微生物产物或指示组织损伤的宿主编码的分子)的超家族的活动来实现的(S.W.Brubaker,等Annu.Rev.Immunol.,vol.33,pp.257
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90,2015；C.A.Janeway and R.Medzhitov,Annu.Rev.Immunol.,vol.20,pp.197
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216,Jan.2002)。PRR的微生物配体分类为病原相关分子模式(PAMP)，而宿主来源的PRR配体为损伤相关分子模式(DAMP)(P.Matzinger,Science,vol.296,no.5566,pp.301
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5,Apr.2002)。
[0007]在检测到PAMP时，PRR启动从根本上改变表达这些受体的DC的生理机能的信号通路(A.Iwasaki和R.Medzhitov,Nat.Immunol.,vol.16,no.4,pp.343
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53,Apr.2015；O.Joffre,等Immunol.Rev.,vol.227,no.1,pp.234
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247,Jan.2009)。例如，在PRR激活之前，DC通常被认为是非炎症细胞。在遭遇细胞外PAMP时，PRR刺激许多炎症介质包括细胞因子、趋化因子和干扰素的快速且强力的上调。与这些基因的表达同时发生的是DC迁移至引流淋巴结(dLN)和对于T细胞激活重要的因子如MHC和共刺激分子的上调。因此，PRR信号传导过程导致DC活动从非刺激(原始)状态转变为“活化”状态(K.Inaba,等J.Exp.Med.,vol.191,no.6,pp.927
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36,Mar.2000I.Mellman and R.M.Steinman,Cell,vol.106,no.3,pp.255
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8,Aug.2001)。

技术实现思路

[0008]需要使当前的癌症免疫疗法多样化。因此，本专利技术涉及产生治疗性树突状细胞的群体的方法、诱导受试者中的免疫应答的方法、治疗癌症的方法、在缺乏TH2免疫的情况下使诱导I型T辅助性细胞(TH1)和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答的树突状细胞(DC)过度活化的方法。过度活化的刺激物驱动T细胞应答，所述T细胞应答保护对抗对PD
‑
1抑制敏感或有抗性的肿瘤。这些保护性应答依赖于DC中的炎性小体并且可使用肿瘤裂解物作为免疫原产
生。
[0009]在特定实施方案中，在受试者中诱导对免疫原的保护性免疫应答的方法包括获得树突状细胞，用有效量的非经典炎性小体激活的脂质离体培养树突状细胞，并且将有效量的活树突状细胞施用至受试者以增强保护性免疫应答，从而诱导保护性免疫应答。在一些实施方案中，治疗有效量的非经典炎性小体激活的脂质使树突状细胞过度活化。
[0010]在特定实施方案中，树突状细胞任选地与免疫原一起离体培养。在特定实施方案中，树突状细胞任选地与细胞因子一起离体培养。
[0011]在特定实施方案中，非经典炎性小体激活的脂质包括：1
‑
棕榈酰基
‑2‑
花生四烯酰基
‑
sn
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甘油
‑3‑
磷酸胆碱(PAPC)、氧化的1
‑
棕榈酰基
‑2‑
花生四烯酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(oxPAPC)、oxPAPC类(species)、其组分或其组合。
[0012]在特定实施方案中，所述方法进一步包括施用化学治疗剂。
[0013]在特定实施方案中，本文公开的治疗方法还可以与任何以下疗法组合：放射、化学疗法、手术、治疗性抗体、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、泛脱乙酰酶(DAC)抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、检查点抑制剂、过继性细胞疗法包括CAR T和NK细胞疗法以及疫苗。
[0014]优选地，本文所述的方法在受试者中抑制例如肿瘤等癌症、或病毒感染的生长或进展。例如，本文所述的方法对肿瘤的生长抑制至少1％，例如，至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％。在其它情况中，本文所述的方法使肿瘤的大小减小至少1mm直径，例如，至少2mm直径、至少3mm直径、至少4mm直径、至少5mm直径、至少6mm直径、至少7mm直径、至少8mm直径、至少9mm直径、至少10mm直径、至少11mm直径、至少12mm直径、至少13mm直径、至少14mm直径、至少15mm直径、至少20mm直径、至少25mm直径、至少30mm直径、至少40mm直径、至少50mm直径或更多。在一些情况中，受试者已切除大部分的肿瘤。
[0015]除非另外指出，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本专利技术所述
普通技术人员通常所理解的相同的含义。本文描述了用于本专利技术的方法和材料；也可以使用本领域已知的其它合适的方法和材料。材料、方法和实例仅为说明性的并且不旨在进行限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目、和其它参考文献以其整体通过引用结合在此。在冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。
[0016]本专利技术的其它特征和优点将从以下详细说明和附图、以及从权利要求书显而易见。
附图说明
[0017]图1A
‑
1H是显示在没有TH2免疫的迹象的情况下，过度活化的DC是优异的抗原呈递细胞并驱动TH1偏向性免疫应答的一系列的图。图1A
‑
1F：将WT BMDC放置未处理(无)或用单独的LPS、或单独的Alum、或单独的oxPAPC或PGPC处理24小时，或者将BMDC用LPS敏化(primed)3小时、然后用指定刺激物处理21小时。图1A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种产生治疗性树突状细胞的群体的方法，所述方法包括：从细胞供体获得活树突状细胞；用TLR配体离体敏化所述树突状细胞；用非经典炎性小体激活的脂质离体培养敏化的树突状细胞；和使所述树突状细胞负载有免疫原，从而产生治疗性树突状细胞的群体。2.一种诱导受试者中的免疫应答的方法，所述方法包括：从细胞供体获得活树突状细胞；用TLR配体离体敏化所述树突状细胞；用非经典炎性小体激活的脂质离体培养敏化的树突状细胞；使所述树突状细胞负载有免疫原，从而产生治疗性树突状细胞的群体；和将所述活树突状细胞施用至所述受试者，从而诱导受试者中的免疫应答。3.一种治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括：从细胞供体获得活树突状细胞；用TLR配体离体敏化所述树突状细胞；用非经典炎性小体激活的脂质离体培养敏化的树突状细胞；使所述树突状细胞负载有免疫原，从而产生治疗性树突状细胞的群体；和将所述活树突状细胞施用至所述受试者，从而治疗受试者中的癌症。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中所述细胞供体和/或受试者为哺乳动物受试者。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述细胞供体和/或受试者为人类受试者。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中从细胞供体获得树突状细胞包括：从所述细胞供体收获祖细胞；和在有效诱导分化的条件下离体培养所述祖细胞，从而从所述细胞供体获得树突状细胞。7.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中从受试者获得树突状细胞包括从所述细胞供体收获体内分化的树突状细胞。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述免疫原为来自与癌症的发展相关的感染性因子的免疫原。9.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述免疫原为癌症抗原。10.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述免疫原为全肿瘤裂解物。11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述免疫原为自体的。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述敏化和所述培养同时发生。13.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述敏化在所述培养之前发生。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述TLR配体选自TLR1配体、TLR2配体、TLR3配体、TLR4配体、TLR5配体、TLR6配体、TLR7配体、TLR8配体、TLR9配体、TLR10配体、TLR11配体、TLR12配体、TLR13配体、及其组合。15.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述TLR配体为TLR4配体。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述TLR4配体选自单磷酰脂质A(MPLA)、脂多糖(LPS)、或其组合。
17.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述非经典炎性小体激活的脂质包括一类氧化的1
‑
棕榈酰基
‑2‑
花生四烯酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸胆碱(oxPAPC)。18.根据权利要求1
‑
16中任一项所述的方法，其中所述非经典炎性小体激活的脂质包括2
‑
[[(2R)
‑2‑
[(E)
‑7‑
羧基
‑5‑
羟基庚
‑6‑
烯酰基]氧基
‑3‑
十六烷酰基氧基丙氧基]
‑
羟基磷酰基]氧基乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：儿童医学中心公司，
类型：发明
国别省市：