一种小分子药物共价虚拟筛选方法、设备及介质技术

本发明专利技术提出了一种基于共价对接的小分子药物虚拟筛选方法、设备及介质，涉及药物筛选领域。一种小分子药物共价虚拟筛选方法，其包括如下步骤：S1：响应于重构筛选请求，已有活性数据的配体分子进行子结构匹配，其中筛选保留具有反应基团的分子，并删除离去基团；S2：响应于常规非共价对接请求，对上一步获得的筛选后的配体分子进行常规非共价对接，其中分子结合口袋为立方体的空间区域，以所选对接受体结构模型原有配体分子所在位置为中心区域，获取非共价对接打分数值A；S3：响应于对接筛选请求，根据不同类型的反应原子间距d和键角对上一步对接结果进行筛选；能够实现共价抑制剂的筛选，提高筛选的准确性和效率。提高筛选的准确性和效率。提高筛选的准确性和效率。

【技术实现步骤摘要】
一种小分子药物共价虚拟筛选方法、设备及介质


[0001]本专利技术涉及药物筛选领域，具体而言，涉及一种基于共价对接的小分子药物虚拟筛选方法、设备及介质。

技术介绍

[0002]小分子共价抑制剂(covalent inhibitors)，也称为不可逆抑制剂(irreversible inhibitors)。是一类能够占据受体蛋白活性空腔并与其中的某一特定氨基酸残基通过化学反应形成共价键进而影响某一生物功能的配体小分子化合物。一般来说，共价抑制过程分为两步。首先，抑制剂可逆地与受体蛋白结合，从而将小分子中的富含电子的化学“弹头”近距离接近受体中的活性残基。第二步，抑制剂的靶头原子和受体蛋白的活性残基之间发生反应形成共价键。常见的共价靶头有丙烯酰胺、环氧、氯乙酰基以及氧磺酰氟和磺酰氟等，常见的氨基酸活性残基有半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、赖氨酸以及精氨酸和谷氨酸等。
[0003]与共价抑制剂相对的，非共价抑制剂则是一类可逆抑制剂。其可以借助氢键、疏水作用、静电场等弱相互作用动态地占据受体蛋白活性口袋。与非共价抑制剂相比，共价抑制剂广泛存在药动学性质差，副作用多，蛋白残基突变带来的脱靶效应等问题；但不可否认的是，在临床药物治疗中共价抑制剂所发挥的微量高效且作用持久的效果足以弥补上述不足。特别是对于一些传统不可成药的靶蛋白(如KRAS)，共价抑制剂有着不可替代的作用。人们日常使用的药物阿司匹林、青霉素等就是共价抑制剂众多成员中的一份子，共价抑制剂的重要性由此可见一斑。
[0004]在过去的几十年中，共价抑制剂已经取得了巨大的成绩，产生了一大批新的临床候选药物，其中多种药物已经获得FDA批准上市。其中代表性的不可逆共价抑制剂包括卡非佐米(Carfilzomib)、奥利司他(Orlistat)、伊布替尼(Ibrutinib)、阿法替尼(Afatinib)和奥希替尼(Osimertinib)等。
[0005]目前共价抑制剂的研究多集中在激酶、RAS家族蛋白、神经递质受体等靶标上。以蛋白激酶家族为例，人们至今已经发现了518种蛋白激酶，它们共同具有一个ATP结合口袋，该结合口袋的三维结构具有高度相似性。激酶可以将ATP上的γ
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磷酸基团转移到特定靶分子中的氨基酸残基上，从而改变靶蛋白的构象进而调节下游各种生命活动。针对激酶的抑制剂多是采用占据ATP结合口袋的思路。如EGFR(表皮生长因子受体)的两款非共价抑制剂吉非替尼和厄洛替尼，二者正常情况下均可以达到较好的抑制效果，但对于T790M突变型而言，抑制活性降低为正常的50％。而共价抑制剂阿法替尼(Afatinib)除了能很好地占据ATP活性空腔，还能与空腔内的C797共价结合，这极大地提高了对T790M突变型患者的治疗水平。
[0006]在过去，人们对于共价抑制剂的发现多来源于偶然，如青霉素、阿司匹林的发现。进入21世纪，随着计算机科学技术的发展，基于受体结构的理性药物设计发挥了越来越重要的作用。利用计算机的虚拟筛选功能，人们加快了活性药物发现的步伐。目前已诞生了包括开源和商用在内的数十款虚拟筛选软件，如Autodock、Vina、DiscoveryStudio、
Schrodinger、Ledock、UCSF Dock6等。这其中多数仅适用于筛选非共价抑制剂；虽然已有几款优秀的商用软件支持共价对接功能，但大多存在运行速度缓慢，操作繁琐，不能很好地支持批量筛选，除了商用软件之外，用于共价抑制剂筛选的开源软件更是凤毛麟角。2009年新加坡大学的研究团队报道了一款名为Covelent dock的共价对接开源程序。其在autodock源码基础上在对接过程在反应原子之间引入一个虚拟原子，让虚拟原子参与对接过程以及最终对接结果打分，该策略是当前共价对接虚拟筛选程序的主流设计思路。其存在的最大问题是引入的虚拟原子并不能真实反应配体和受体形成的共价键在结合模式的贡献作用。此外运行缓慢且只支持单线程运行也制约了它的普及。为了解决共价对接虚拟筛选程序面临的上述窘境，我们进行了这项研究，提出了一种新的共价抑制剂虚拟筛选方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的之一在于提供一种基于共价对接的小分子药物虚拟筛选方法，其能够实现共价抑制剂的筛选，提高筛选的准确性和效率。
[0008]本专利技术的目的之一在于提供一种电子设备，其能够实现共价抑制剂的筛选，提高筛选的准确性和效率。
[0009]本专利技术的目的之一在于提供一种计算机存储介质，其能够实现共价抑制剂的筛选，提高筛选的准确性和效率。
[0010]本专利技术的实施例是这样实现的：
[0011]第一方面，本申请实施例提供一种小分子药物共价虚拟筛选方法，其包括如下步骤：
[0012]S1：响应于重构筛选请求，已有活性数据的配体分子进行子结构匹配，其中筛选保留具有反应基团的分子，并删除离去基团；
[0013]S2：响应于常规非共价对接请求，对上一步获得的筛选后的配体分子进行常规非共价对接，其中分子结合口袋为立方体的空间区域，以所选对接受体结构模型原有配体分子所在位置为中心区域，获取非共价对接打分数值A；
[0014]S3：响应于对接筛选请求，根据不同类型的反应原子间距d和键角对上一步对接结果进行筛选；
[0015]S4：响应于分子提取请求，将对接完成的配体分子以及周围立方体范围内的所有氨基酸残基提取出来，并施加MMFF力场以进行一段时间的能量最小化模拟，获取能量极小值点；
[0016]S5：使用rdkit化学信息包获取上一步配体分子的亲水亲油平衡值logP及分子量W；
[0017]S6：利用S＝α
·
A+β
·
E+γ
·
logP+δ
·
W计算打分函数S，通过多项训练数据进行多轮深度学习，每组所述训练数据均包括S、α、A、β、E、γ、logP、δ和W，获得参数α、β、γ和δ的最优值；
[0018]S7：利用S＝α
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A+β
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E+γ
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logP+δ
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W计算打分函数S，根据所述打分函数S对第三方小分子数据库进行数据筛选。
[0019]在本专利技术的一些实施例中，上述立方体边界至配体分子任意两个原子间距离不小于0.3nm。
[0020]在本专利技术的一些实施例中，上述步骤S4中：将对接完成的配体分子以及周围0.5nm范围内的氨基酸残基提取出来。
[0021]在本专利技术的一些实施例中，上述步骤S4中：步骤S4中：通过前500步采用最陡下降算法，后100步采用共轭梯度算法搜寻能量极小值点。
[0022]在本专利技术的一些实施例中，上述步骤S6中：多项所述训练数据为同一种实验测活方法得到不同IC
50
或抑制百分率的数据。
[0023]在本专利技术的一些实施例中，上述步骤S6中：通过判断所述打分函数S是否接近最优值，当R2越大时打分函数S越接近最优值，否则相反；其中R为拟合度，Y_a本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种小分子药物共价虚拟筛选方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：响应于重构筛选请求，已有活性数据的配体分子进行子结构匹配，其中筛选保留具有反应基团的分子，并删除离去基团；S2：响应于常规非共价对接请求，对上一步获得的筛选后的配体分子进行常规非共价对接，其中分子结合口袋为立方体的空间区域，以所选对接受体结构模型原有配体分子所在位置为中心区域，获取非共价对接打分数值A；S3：响应于对接筛选请求，根据不同类型的反应原子间距d和键角对上一步对接结果进行筛选；S4：响应于分子提取请求，将对接完成的配体分子以及周围立方体范围内的所有氨基酸残基提取出来，并施加MMFF力场以进行一段时间的能量最小化模拟，获取能量极小值点；S5：使用rdkit化学信息包获取上一步配体分子的亲水亲油平衡值logP及分子量W；S6：利用S＝α
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A+β
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E+γ
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logP+δ
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W计算打分函数S，通过多项训练数据进行多轮深度学习，每组所述训练数据均包括S、α、A、β、E、γ、logP、δ和W，获得参数α、β、γ和δ的最优值；S7：利用S＝α
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A+β
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E+γ
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logP+δ
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W计算打分函数S，根据所述打分函数S对第三方小分子数据库进行数据筛选。2.如权利要求1所述的一种小分子药物共价虚拟筛选方法，其特征在于，步骤S2中：立方体边界至配体分子任意两个原子间距离不小于3埃。3.如权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁龙啸，
申请(专利权)人：袁龙啸，
类型：发明
国别省市：