抗糖尿病药物组合物和其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种抗糖尿病药物组合物的口服剂型，包括片芯部分、外部部分和位于其间的控释膜。所述片芯部分和外部部分分别包含第一抗糖尿病剂和第二抗糖尿病剂，例如盐酸二甲双胍和磷酸西格列汀，各自以其有效治疗量存在。控释膜包覆片芯部分并含有至少一个通道，当口服剂型在水性环境中时，例如在受试者的胃肠道(GI)中时，第一抗糖尿病剂从该通道释放出去。所述口服剂型配置为，受试者单剂量口服给药后，第一抗糖尿病剂的最大血药浓度为7.5至15小时。本发明专利技术还提供了该抗糖尿病药物组合物的口服剂型的制备方法。的口服剂型的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2005 012874.2,DE 10 2005 012873.4,JP2006160733,WO2006071752,WO2006065826,WO2006078676,WO2006073167,WO2006068163,WO2006090915,WO2006104356,WO2006127530,WO2006111261,WO2007015767,WO2007024993,和WO2007029086等中公开的化合物。
[0008]磺酰脲类药物通过增加胰腺β细胞的胰岛素分泌发挥作用，主要是通过关闭胰腺β细胞膜上ATP敏感K+通道，使细胞去极化，导致细胞内钙离子升高，并增加胰岛素颗粒与细胞膜的融合，进而导致成熟胰岛素分泌增加。该类别的药物包括格列苯脲(格列本脲)、格列波脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特和格列吡脲，以及早期的其他磺酰脲类药物(如醋磺己脲、氮磺丙脲、氯丙酰胺、格列环脲(甲磺环己脲)等)。美国专利号4696815、4346709、5518730、5100669、6875793、5091190和5024843等中描述了含有上述任何磺酰脲的药物组合物。
[0009]美格替尼是另一类抗糖尿病药物，其作用机制与磺脲类药物相似，但结合亲和力较弱，解离速度较快。这类药物包括瑞格列奈、那格列奈和米格列奈，其描述见EP0147850A2、EP0207331A1、EP196222、EP526171和US 5488510等。副作用包括体重增加和低血糖。
[0010]噻唑烷二酮类，通常缩写为TZD，是一类杂环化合物，主要通过激动过氧化物酶体一增殖体活化受体(PPAR)来降低胰岛素抵抗，可以调节特定基因的转录，从而增加脂肪酸在脂肪细胞中的储存，从而使身体更好地利用胰岛素和葡萄糖。该类别包括吡格列酮、罗格列酮和洛贝格列酮，其已在专利申请号EP0306228、EP0008203、EP0508740、WO92/18501、WO93/02079和美国专利号5104888和5478852中描述。与TZD相关的常见副作用包括水肿、体重增加、黄斑水肿和心力衰竭。此外，当与其他抗糖尿病药物联合使用时，它们可能会导致低血糖，并降低红细胞压积和血红蛋白水平。骨折风险增加是TZD相关的另一个副作用。
[0011]SGLT
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2抑制剂是一类可抑制肾脏对葡萄糖的再吸收的药物，从而降低血糖。SGLT2抑制剂主要通过抑制钠
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葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)而发挥作用。
[0012]该药物类别的药剂包括卡格列净、艾格列净、恩格列净、厄格列净、伊格列净、托格列净、达格列净、鲁格列净、瑞格列净、舍格列净等，以及其药学上可接受的盐。在WO2007128749、WO2011117295、WO2005012326、WO2009035969、WO2005092877、WO2006120208、WO2011039108、WO2003099836、WO2007140191、WO2008013280、WO2004080990、WO2004007517、WO200909035969、WO2005092877、WO2006120208、WO2011039108、WO200309836、WO2007140191、WO2008013280、WO2004080790、WO2004007517、WO2005012326和WO2007114475等中描述了上述SGLT
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2抑制化合物及其药学上可接受的盐、晶型或制剂等。它们作为单一成分药品提供，并与二甲双胍等其他糖尿病药物联合使用。副作用包括尿路感染和低血压。
[0013]α
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葡萄糖苷酶抑制剂是一类抗糖尿病药物，其作用是阻止碳水化合物的消化，从而降低膳食碳水化合物对血糖的影响。这些药物实质上是糖类，作为消化碳水化合物所需的小肠膜结合α
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葡萄糖苷酶的竞争性抑制剂。例如在EP0638317A1、CN102872062A、WO2005/030698等中公开了这类药物成分包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，以及这些化学品的描述以及其药学上可接受的盐、制剂或晶型。常见的副作用包括胃肠道副作用，如肠胃胀气和腹泻。
[0014]对于上述任何抗糖尿病药物类别，当将感兴趣的药物施用于患者时，制剂对于传递其理想的药效至关重要。这些理想的药学效果可以参考感兴趣的药物在人体内的药学动力学(PK)和药学动力学(PD)曲线。
[0015]在一个显著的例子中，二甲双胍盐，尤其是盐酸二甲双胍，通常是高度水溶性的，如果以不受控制的方式给药，经常会引起胃肠道(GI)副作用，例如腹泻、恶心和呕吐，其副作用的发生超过所有其他成分的降糖药，同时，鉴于其药代动力学(PK)和药效学(PD)特征，其药物作用的持续时间也有限。尽管这些胃肠道副作用会随着时间的推移而减小，以及可以通过在进餐时服用二甲双胍或谨慎调整剂量来降低胃肠道副作用，但它们可能会削弱患者的依从性，甚至导致某些患者停止治疗。
[0016]鉴于这些问题，包括美国专利号4915952、5328942、5451409、5945125、6090411、6210710、6217903、6488962和6723340、6866866和8323692，以及国际专利申请号WO1996026718A2和WO1997018814A1在内的多个专利文件公开了控释、缓释或长效释放的盐酸二甲双胍的缓释药物剂型。通过限制周围胃液通过基质扩散并到达药物、溶解药物并与溶解药物再次扩散的速率，或通过使用缓慢溶蚀的基质，实现这种缓释或控释的释放，从而将新鲜药物持续暴露在周围液体中。因此，在由胃和上消化道(GI)组成的体内的至少一部分之内，该药物实现了一个可控的释放，从而在12～24小时期间，向需要此类治疗的人类受试者提供连续且非脉动的盐酸二甲双胍治疗水平。
[0017]类似地，美国专利号6699871、7879848、8093236、8404727、8628799、9181256和国际专利申请号WO201213105A1、WO201512887A1公开了DDP
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4抑制剂的药物制剂，如西格列汀、沙格列汀、美格列汀等，也通常考虑了这些DPP
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4抑制剂在人体中的药代动力学和药效学图谱。
[0018]类似地，关于SGLT2抑制剂，专利申请号US20150272977A1、US20170258761A1、US20170056365A1、CN106606489A、US20200179328A1和KR200047466A等公开了某些SGLT2抑制剂的药物制剂，例如卡格列净、达格列净或恩格列净，也可以考虑它们在人类或其他动物中的药代动力学或药效学图谱。
[0019]上述的其他类型或级别的抗糖尿病药物的不同制剂，例如磺酰脲类药物、α
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葡萄糖苷酶抑制剂、美格替尼类药物和噻唑烷二酮类药物，类似地，考虑到了这些药物的药代动力学或药效学图谱，也已在专利文件中描述，其列表在此略去
[0020]对于本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗受试者糖尿病或糖尿病前期的药物组合物的口服剂型，其特征在于，包括：片芯部分，其包含至少一种各以其药学有效量存在的第一抗糖尿病剂；外部部分，其包含至少一种各以其药学有效量存在的第二抗糖尿病剂；控释膜，其包覆所述片芯部分和位于所述片芯部分和所述外部部分之间，所述控释膜上至少具有一个通道，所述通道设置为当所述口服剂型处于水性环境中时允许所述至少一种第一抗糖尿病剂从片芯部分中经通道释放出来，其中：所述口服剂型实现了所述至少一种第一抗糖尿病剂的控释，使得在单剂量口服给药时，在给药后约7.5
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15小时向受试者提供所述至少一种第一抗糖尿病剂的最大血药浓度。2.根据权利要求1所述的口服剂型，其特征在于所述至少一种第一抗糖尿病剂包括二甲双胍或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2所述的口服剂型，其特征在于所述至少一种第一抗糖尿病剂包括盐酸二甲双胍(二甲双胍HCl)。4.根据权利要求3所述的口服剂型，其特征在于所述盐酸二甲双胍为约250
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1000mg的剂型。5.根据权利要求4所述的口服剂型，其特征在于所述口服剂型使用USP溶出装置II、50rpm、900ml pH 6.8介质、37℃下测试，与介质接触时盐酸二甲双胍具有以下溶出曲线：在约2小时释放不超过30％的盐酸二甲双胍；且在约4小时释放10
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60％的盐酸二甲双胍；且在约8小时释放30
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92％的盐酸二甲双胍；且在约16小时释放不少于55％的盐酸二甲双胍。6.根据权利要求4所述的口服剂型，其特征在于所述口服剂型提供的二甲双胍的平均最大血药浓度(Cmax)为约0.5*Xng/ml至约1.6*Xng/ml，基于口服固体制剂的给药包含X mg盐酸二甲双胍，其中X为约250
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1000。7.根据权利要求4所述的口服剂型，其特征在于所述口服剂型提供的盐酸二甲双胍的平均最大AUC0
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t为约7*Yhr*ng/mL至约16*Yhr*ng/mL，基于口服固体制剂的给药包含Ymg盐酸二甲双胍，其中Y为约250
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1000。8.根据权利要求1所述的口服剂型，其特征在于所述至少一种第二抗糖尿病剂包含至少一种DDP
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4抑制剂或其药学上可接受的盐。9.根据权利要求8所述的口服剂型，其特征在于所述至少一种DDP
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4抑制剂包含西格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、维格列汀、吉格列汀、阿格列汀、特力列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀、度格列汀、小檗碱中的一种或多种。10.根据权利要求9所述的口服剂型，其特征在于所述至少一种第二抗糖尿病剂包括磷酸西格列汀，其为约25
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100mg的剂型和立即释放制剂。11.根据权利要求10所述的口服剂型，其特征在于当所述口服剂型使用USP溶出装置I、75rpm、900ml 0.025mol/L氯化钠溶液、37℃下测试，在与介质接触时磷酸西格列汀具有以下溶出曲线：在15分钟释放大于25％的磷酸西格列汀。12.根据权利要求11所述的口服剂型，其特征在于所述磷酸西格列汀溶出曲线：在60分钟释放大于80％的磷酸西格列汀。
13.根据权利要求1所述的口服剂型...

【专利技术属性】
技术研发人员：田武，王燕，
申请(专利权)人：赛乐医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：