免疫调节剂制造技术

根据本公开文本，已经发现与PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节剂
相关申请的交叉引用
[0001]本PCT申请要求2020年1月6日提交的美国临时申请号62/957,383的优先权权益，将其通过引用以其整体并入本文。


[0002]本公开文本提供了结合PD
‑
L1并且能够抑制PD
‑
L1与PD
‑
1和CD80相互作用的大环化合物。这些大环化合物展现出体外免疫调节功效，从而使它们成为治疗包括癌症和感染性疾病在内的各种疾病的治疗候选物。

技术介绍

[0003]程序性死亡蛋白1(PD
‑
1)是CD28受体家族的抑制性成员，所述受体家族还包括CD28、CTLA
‑
4、ICOS和BTLA。PD
‑
1表达于激活的B细胞、T细胞和髓样细胞上。
[0004]PD
‑
1蛋白是55kDa的I型跨膜蛋白，其是Ig基因超家族的一部分。PD
‑
1含有膜近端免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和膜远端酪氨酸转变基序。虽然PD
‑
1在结构上与CTLA
‑
4类似，但它缺少MYPPY基序，所述基序对于CD80 CD86(B7
‑
2)结合至关重要。已经鉴定出PD
‑
1的两个配体，PD
‑
L1(B7
‑
H1)和PD
‑
L2(b7
‑
DC)。已显示在与表达PD
‑
L1或PD
‑r/>L2的细胞相互作用后，表达PD
‑
1的T细胞的激活下调。PD
‑
L1和PD
‑
L2二者均是与PD
‑
1结合但是不与其他CD28家族成员结合的B7蛋白家族成员。PD
‑
L1配体在各种人类癌症中是丰富的。PD
‑
1与PD
‑
L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少、以及癌性细胞的免疫逃逸。免疫抑制可以通过抑制PD
‑
1与PD
‑
L1的局部相互作用逆转，并且该效应当PD
‑
1与PD
‑
L2的相互作用也被阻断时是加和性的。
[0005]还显示PD
‑
L1与CD80相互作用。已经显示表达免疫细胞上PD
‑
L1/CD80的相互作用是一种抑制性相互作用。显示此相互作用的阻断消除了此抑制性相互作用。
[0006]当表达PD
‑
1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌和细胞毒性)降低。PD
‑
1/PD
‑
L1或PD
‑
L2相互作用在感染或肿瘤的消退过程中或自我形成过程中下调免疫应答。慢性抗原刺激(诸如在肿瘤疾病或慢性感染期间发生的慢性抗原刺激)产生这样的T细胞，其表达升高水平的PD
‑
1并且在对慢性抗原的活性方面是功能失调的。这称为“T细胞耗竭”。B细胞也展现出PD
‑
1/PD配体抑制和“耗竭”。
[0007]已经显示使用针对PD
‑
L1的抗体阻断PD
‑
1/PD
‑
L1连接在许多系统中恢复和增强T细胞激活。患有晚期癌症的患者受益于用针对PD
‑
L1的单克隆抗体的疗法。肿瘤和慢性感染的临床前动物模型已经显示，单克隆抗体对PD
‑
1/PD
‑
L1途径的阻断可以增强免疫应答并导致肿瘤排斥或感染的控制。经由PD
‑
1/PD
‑
L1阻断的抗肿瘤免疫疗法可以加强对多种组织学上不同的肿瘤的治疗免疫应答。
[0008]在患有慢性感染的系统中，对PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用的干扰导致T细胞活性增强。在感染了慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒的小鼠中，PD
‑
L1的阻断导致改善的病毒清除和恢复的免疫力。感染HIV
‑
1的人源化小鼠显示出针对病毒血症和CD4+T细胞的病毒性耗尽的
增强的保护作用。通过针对PD
‑
L1的单克隆抗体阻断PD
‑
1/PD
‑
L1可以使来自HIV患者的T细胞恢复体外抗原特异性功能。
[0009]阻断PD
‑
L1/CD80相互作用还显示可刺激免疫力。由阻断PD
‑
L1/CD80相互作用所产生的免疫刺激已经显示通过与阻断进一步的PD
‑
1/PD
‑
L1或PD
‑
1/PD
‑
L2相互作用组合而增强。
[0010]假设免疫细胞表型的改变是脓毒性休克的重要因素。这些包括升高的PD
‑
1和PD
‑
L1水平。来自具有升高水平的PD
‑
1和PD
‑
L1的脓毒性休克患者的细胞展现出升高水平的T细胞凋亡。针对PD
‑
L1的抗体可以降低免疫细胞凋亡的水平。此外，与野生型小鼠相比，缺乏PD
‑
1表达的小鼠对脓毒性休克症状更具抵抗力。研究已经揭示，使用抗体阻断PD
‑
L1的相互作用可以抑制不适当的免疫应答并且改善疾病体征。
[0011]除了增强对慢性抗原的免疫应答外，阻断PD
‑
1/PD
‑
L1途径还显示增强对疫苗接种(包括在慢性感染的背景下治疗性疫苗接种)的应答。
[0012]PD
‑
1途径是源自慢性感染和肿瘤疾病期间的慢性抗原刺激的T细胞耗竭中的关键抑制性分子。已经显示通过靶向PD
‑
L1蛋白阻断PD
‑
1/PD
‑
L1相互作用在体外和体内恢复抗原特异性T细胞免疫功能，包括在肿瘤或慢性感染环境中针对疫苗接种的增强的应答。因此，需要阻断PD
‑
L1与PD
‑
1或CD80相互作用的药剂。

技术实现思路

[0013]本公开文本提供了大环化合物，所述大环化合物抑制PD
‑
1/PD
‑
L1和CD80/PD
‑
L1蛋白/蛋白相互作用，并且因此可用于改善各种疾病，包括癌症和感染性疾病。
[0014]在第一方面，本公开文本提供了一种式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：R
x
和R
y
独立地是H、前提是R
x
和R
y
中的至少一个不是H；R1是H、卤素或C1‑
C6烷基；R2和R3独立地是H、卤素、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R
x
和R
y
独立地是H、前提是R
x
和R
y
中的至少一个不是H；R1是H、卤素或C1‑
C6烷基；R2和R3独立地是H、卤素、C1‑
C6烷基、或芳基；所述芳基被0
‑
3个R
3a
取代；R
3a
是卤素或COOR4；R4是H或C1‑
C6烷基；以及R9是H或C1‑
C3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R2和R3独立地是H、卤素、C1‑
C6烷基、或苯基；所述苯基被0
‑
3个R
3a
取代；R
3a
是卤素或COOR4；R4是H或C1‑
C6烷基；以及R9是H或C1‑
C3烷基。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
x
是H。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R
y
是H。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是H或
‑
CH3。6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至5中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪涛，P，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：