胞间黏附分子1（ICAM1）抗体药物缀合物及其用途制造技术

本公开内容提供了包含胞间黏附分子1(ICAM1)抗体的组合物以及使用所述组合物用于治疗性应用例如治疗胰腺癌和预测药物响应的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胞间黏附分子1(ICAM1)抗体药物缀合物及其用途
[0001]相关申请
[0002]本申请根据35U.S.C.
§
119(e)要求于2019年8月23日提交的标题为“INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1(ICAM1)ANTIBODY DRUG CONJUGATE AND USES THEREOF”的美国临时申请序列No.62/891,170的权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术介绍

[0003]胰腺癌(pancreatic cancer，PC)仍然是最致命的疾病之一，并且在2019年内在美国造成56,770人死亡，占所有癌症死亡率的7％。尽管最近加强了对免疫治疗和纳米药物治疗的研究，但PC患者的预后非常差，其中5年存活低于8％。

技术实现思路

[0004]本公开内容至少部分地基于以下出人意料的发现，即胞间黏附分子1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM1)可被靶向以改善胰腺癌治疗并对患者群体进行分层以进行精准医学。胰腺癌肿瘤的免疫抑制微环境对有效治疗提出了数个挑战。例如，胰腺癌肿瘤的肿瘤微环境通常特征在于结缔组织增生性基质和血管形成不良，这产生了阻止T细胞或药物有效浸润肿瘤的物理屏障。通过本公开内容至少部分地解决了这些限制。
[0005]在一些方面中，本文中提供了包含胞间黏附分子1(ICAM1)的抗体
‑
药物缀合物(antibody
‑
drug conjugate，ADC)，其可用于治疗胰腺癌。如下所述，使用包含ICAM1抗体的ADC允许优先靶向胰腺癌细胞而不是非癌细胞，这可改善药物的治疗窗并限制毒性。鉴于胰腺癌的高遗传异质性，预测患者群体中的治疗敏感性也具有挑战性。因此，本公开内容的另一些方面提供了在患有胰腺癌的对象中鉴定用于用ICAM1抗体或包含ICAM1抗体的ADC治疗的患者群体的方法。
[0006]本公开内容的一些方面提供了治疗胰腺癌的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的抗体药物缀合物(ADC)，所述抗体药物缀合物(ADC)包含与药物缀合的胞间黏附分子1(ICAM1)抗体。
[0007]在一些实施方案中，药物选自：N2
’‑
脱乙酰基
‑
N2
’‑
(3
‑
巯基
‑1‑
氧代丙基)美登素(DM1)、单甲基奥瑞他汀E(monomethyl auristatin E，MMAE)、单甲基奥瑞他汀F(monomethyl auristatin F，MMAF)和倍癌霉素(duocarmycin)。在一些实施方案中，药物是DM1。
[0008]在一些实施方案中，ICAM1抗体与药物通过接头缀合。
[0009]在一些实施方案中，接头是可切割接头。在一些实施方案中，可切割接头选自：N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(2
‑
吡啶基二硫代)戊酸酯(SPP)、N
‑
琥珀酰亚胺基3
‑
(2
‑
吡啶基二硫代)丁酸酯(SPDB)、磺基
‑
SPDB、缬氨酸
‑
瓜氨酸(Val
‑
cit)、乙酰丁酸酯和CL2A。在一些实施方案中，可切割接头是Val
‑
cit。
[0010]在一些实施方案中，接头是不可切割接头。在一些实施方案中，不可切割接头选自
N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(N马来酰亚胺基甲基)环己烷
‑1‑
羧酸酯(SMCC)和马来酰亚胺基甲基环己烷
‑1‑
羧酸酯(MCC)。在一些实施方案中，不可切割接头是N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(N马来酰亚胺基甲基)环己烷
‑1‑
羧酸酯(SMCC)接头。
[0011]在一些实施方案中，ICAM1抗体选自IgG、Ig单体、Fab片段、F(ab
’
)2片段、Fd片段、scFv、scAb、dAb、Fv、亲和体、双抗体、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体。
[0012]在一些实施方案中，ICAM1抗体是恩莫单抗(Enlimomab)或HCD54。
[0013]在一些实施方案中，ADC中ICAM1抗体与药物的比例为1∶1至1∶10。在一些实施方案中，ADC中ICAM1抗体与药物的比例为1∶4。
[0014]在一些实施方案中，ADC通过注射施用。在一些实施方案中，注射是静脉内注射或瘤内注射。
[0015]本公开内容的另一些方面提供了治疗胰腺癌的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的抗体药物缀合物(ADC)，所述抗体药物缀合物(ADC)包含通过N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(N马来酰亚胺基甲基)环己烷
‑1‑
羧酸酯(SMCC)接头与N2
’‑
脱乙酰基
‑
N2
’‑
(3
‑
巯基
‑1‑
氧代丙基)美登素(DM1)缀合的胞间黏附分子1(ICAM1)抗体。
[0016]本公开内容的另一些方面提供了在患有胰腺癌的对象中预测对用ICAM1抗体或包含与药物缀合的胞间黏附分子1(ICAM1)抗体的抗体药物缀合物(ADC)的治疗的响应性的方法，其包括：(i)向对象施用有效量的用成像剂标记的ICAM1抗体；以及(ii)通过成像使肿瘤显现；(iii)确定肿瘤上ICAM1的水平，其中与具有较低ICAM1水平的对象相比，较高的ICAM1水平表示对象对用ICAM1抗体或ADC的治疗更具响应性(例如，如果ICAM1水平较高，则确定该对象与具有较低ICAM1水平的肿瘤的对象相比对所述治疗的响应更大)。
[0017]在一些实施方案中，(i)中的ICAM1抗体用DTPA
‑
Gd标记。
[0018]在一些实施方案中，(ii)中的显现通过磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)进行。
[0019]在一些实施方案中，该方法还包括向被预测为响应于所述治疗的对象施用有效量的ICAM1抗体或ADC以治疗胰腺癌。
[0020]在一些实施方案中，药物选自：N2
’‑
脱乙酰基
‑
N2
’‑
(3
‑
巯基
‑1‑
氧代丙基)美登素(DM1)、单甲基奥瑞他汀E(MMAE)、单甲基奥瑞他汀F(MMAF)和倍癌霉素。在一些实施方案中，药物是DM1。
[0021]在一些实施方案中，ICAM1抗体与药物通过接头缀合。
[0022]在一些实施方案中，接头是可切割接头。在一些实施方案中，可切割接头选自：N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(2
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的抗体药物缀合物(ADC)，所述抗体药物缀合物(ADC)包含与药物缀合的胞间黏附分子1(ICAM1)抗体。2.权利要求1所述的方法，其中所述药物选自：N2
’‑
脱乙酰基
‑
N2
’‑
(3
‑
巯基
‑1‑
氧代丙基)美登素(DM1)、单甲基奥瑞他汀E(MMAE)、单甲基奥瑞他汀F(MMAF)和倍癌霉素。3.权利要求2所述的方法，其中所述药物是DM1。4.权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述ICAM1抗体与所述药物通过接头缀合。5.权利要求4所述的方法，其中所述接头是可切割接头。6.权利要求5所述的方法，其中所述可切割接头选自：N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(2
‑
吡啶基二硫代)戊酸酯(SPP)、N
‑
琥珀酰亚胺基3
‑
(2
‑
吡啶基二硫代)丁酸酯(SPDB)、磺基
‑
SPDB、缬氨酸
‑
瓜氨酸(Val
‑
cit)、乙酰丁酸酯和CL2A。7.权利要求6所述的方法，其中所述可切割接头是Val
‑
cit。8.权利要求4所述的方法，其中所述接头是不可切割接头。9.权利要求8所述的方法，其中所述不可切割接头选自N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(N马来酰亚胺基甲基)环己烷
‑1‑
羧酸酯(SMCC)和马来酰亚胺基甲基环己烷
‑1‑
羧酸酯(MCC)。10.权利要求8所述的方法，其中所述不可切割接头是N
‑
琥珀酰亚胺基4
‑
(N马来酰亚胺基甲基)环己烷
‑1‑
羧酸酯(SMCC)接头。11.权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述ICAM1抗体选自IgG、Ig单体、Fab片段、F(ab
’
)2片段、Fd片段、scFv、scAb、dAb、Fv、亲和体、双抗体、单结构域重链抗体和单结构域轻链抗体。12.权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述ICAM1抗体是恩莫单抗或HCD54。13.权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述ADC中所述ICAM1抗体与所述药物的比例为1∶1至1∶10。14.权利要求13所述的方法，其中所述ADC中所述ICAM1抗体与所述药物的比例为1∶4。15.权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述ADC通过注射施用。16.权利要求15所述的方法，其中所述注射是静脉内注射或瘤内注射。17.治疗胰腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用有效量的抗体药物缀合物(ADC)，所述抗体药物缀合物(ADC)包含通过N
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琥珀酰亚胺基4
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(N马来酰亚胺基甲基)环己烷
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羧酸酯(SMCC)接头与N2
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脱乙酰基
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N2
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(3
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巯基
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氧代丙基)美登素(DM1)缀合的胞间黏附分子1(ICAM1)抗体。18.在...

【专利技术属性】
技术研发人员：玛莎，
申请(专利权)人：儿童医学中心公司，
类型：发明
国别省市：