【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含用于腺相关病毒的强化产生的高密度细胞呼吸器的用于产生生物产物的系统、装置和方法
[0001]优先权
[0002]本申请要求于2019年11月15日提交的题为“用于产生生物产物的高密度细胞呼吸器(HIGH DENSITY CELL RESPIRATOR FOR PRODUCTION OF BIOPRODUCT)”的美国临时专利申请第62/936,308号的优先权，所述美国临时专利申请通过引用以其整体并入本文。
[0003]所公开技术的实施例总体上涉及用于产生、培养和/或生长包含微生物、组织和细胞的生物产物的系统、装置和方法，包含呼吸器。在一些示例性实施例中，呼吸器是高密度细胞呼吸器(HDCR)。HDCR可以是生物反应器。本公开的包含HDCR生物反应器的系统、装置和方法是用于包含腺相关病毒(AAV)、溶瘤病毒的多种生物物质的强化产生和其它形式的基于细胞的生产的有效平台。HDCR系统、装置和方法降低了与诸如AAV的治疗相关联的有时高得离谱的商品成本，由此使此类治疗可更广泛用于更多有需要的个体，无需过多现金支出。
背景技...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种细胞培养设备，其包括：膜，所述膜包括位于所述膜的第一侧上的多个表面特征，所述表面特征包括能将一个或多个细胞限制在内的一个或多个隔室，所述膜包括气体至少部分可渗透的材料；所述膜的限定气体区域的一个边界的第二侧，其中所述膜被配置成使得气体能穿过所述膜的所述第二侧到达所述膜的所述第一侧；以及培养基区域，所述培养基区域具有位于所述膜的所述第一侧上的一个边界并且被配置成使培养基在所述膜的所述第一侧之上穿过，其中所述一个或多个隔室被配置成至少部分地减小所述隔室内的培养基流剪切力。2.根据权利要求1所述的设备，其进一步包括流体连接到所述培养基区域的一个或多个培养基入口和一个或多个培养基出口，所述一个或多个培养基入口被配置成促进在所述膜的所述第一侧上将培养基引入到所述培养基区域中，所述一个或多个培养基出口被配置成促进从所述培养基区域中去除培养基。3.根据权利要求1到2中任一项所述的设备，其中所述一个或多个培养基入口中的至少一个培养基入口流体连接到所述培养基出口中的至少一个培养基出口以促进在所述膜的所述第一侧上将培养基重新引入到所述培养基区域中。4.根据权利要求1到3中任一项所述的设备，其中所述设备被配置成在引入培养基或从所述培养基区域中去除培养基时使所述一个或多个隔室中的培养基流剪切力最小化。5.根据权利要求1到4中任一项所述的设备，其进一步包括与所述气体区域流体接触的一个或多个气体入口和一个或多个气体出口，所述一个或多个气体入口被配置成将气体引入到所述气体区域中，并且所述一个或多个气体出口被配置成从所述气体区域中去除气体。6.根据权利要求1到5中任一项所述的设备，其进一步包括在所述膜的所述第二侧上形成的一个或多个通道，所述一个或多个通道中的至少一个第一通道被配置成通过膜渗透和扩散的方式通过所述膜将气体递送到所述隔室中的至少一个隔室。7.根据权利要求1到6中任一项所述的设备，其进一步包括安置在所述膜的所述第一侧上方的外壳。8.根据权利要求7所述的设备，其中所述外壳限定所述培养基区域的第二边界。9.根据权利要求1到8中任一项所述的设备，其中所述设备被配置成与至少一个第二细胞培养设备堆叠。10.根据权利要求9所述的设备，其中所述培养基入口或所述气体入口或所述培养基出口或所述气体出口中的一个多个被配置成使得在堆叠时，所述培养基入口或所述气体入口或所述培养基出口或所述气体出口中的一个或多个与紧邻的设备的入口或出口流体连通。11.根据权利要求9到10中任一项所述的设备，其中所述培养基入口或所述气体入口中的一个或多个被配置成使得在堆叠时，将引入到所述设备中的培养基或气体组合到组合入口管线中以传输到多个膜。12.根据权利要求9到11中任一项所述的设备，其中所述培养基出口或所述气体出口中的一个或多个被配置成使得在堆叠时，将从所述设备中去除的培养基或气体组合到组合出口管线中以从多个膜传输。
13.根据权利要求1到12中任一项所述的设备，其进一步包括用于保持所述设备的不透液体的容器。14.根据权利要求1到13中任一项所述的设备，其中所述膜包括孔隙，所述孔隙的大小允许氧气渗透和扩散以穿过所述膜。15.根据权利要求1到14中任一项所述的设备，其中所述一个或多个隔室支持组织水平的细胞密度，使得细胞的体积占据能将一个或多个细胞限制在内的所述一个或多个隔室的体积的至少约10％。16.根据权利要求1到15中任一项所述的设备，其中负压使所述一个或多个隔室中的至少一个隔室的底表面向下变形，从而通过位于至少一个细胞龛的顶部的开口将液体培养基抽吸到所述至少一个隔室中，和/或其中正压使一个或多个细胞龛中的至少一个细胞龛的底表面向上变形，从而通过位于所述至少一个隔室的顶部的所述开口将所述液体培养基推动到所述至少一个隔室之外。17.根据权利要求1到16中任一项所述的设备，其中所述膜的机械拉伸将所述一个或多个隔室中的至少一个隔室加宽以促进一个或多个细胞从所述至少一个细胞龛释放穿过位于所述至少一个隔室的顶部的开口。18.根据权利要求1到17中任一项所述的设备，其进一步包括多个微扩散器，所述多个微扩散器被配置成将脉动压整流到垂直于所述膜的第一表面的净流中。19.根据权利要求1到18中任一项所述的设备，其进一步包括至少一个多孔芯，所述至少一个多孔芯被配置成将流体培养基运输到所述一个或多个隔室。20.根据权利要求1到19中任一项所述的设备，其中所述膜包括具有多个隔室的微图案化架构，所述多个隔室被工程化为提供显著高的气体交换面积与体积的比率，以使到在所述膜中形成的所述隔室的氧气传输速率最大化。21.根据权利要求1到20中任一项所述的设备，其中所述膜被配置成响应于与所述气体相关联的压力或流量的变化而膨胀或收缩。22.根据权利要求1到21中任一项所述的设备，其中所述膜被配置成响应于与所述液体培养基相关联的压力或流量的变化而膨胀或收缩。23.根据权利要求1到22中任一项所述的设备，其中所述膜被配置成响应于与所述气体和所述液体培养基中的至少一种相关联的压力或流量的变化而膨胀或收缩，以促进试剂或细胞在所述一个或多个隔室中均匀分散。24.根据权利要求1到23中任一项所述的设备，其中所述膜被配置成响应于与所述气体和所述液体培养基中的至少一种相关联的压力或流量的变化而膨胀或收缩，以促进在所述膜中高效培养或采集位于所述一个或多个隔室中的细胞。25.根据权利要求1到24中任一项所述的设备，其中所述培养基的流体路径用一个或多个流量调节器重力支撑，所述一个或多个流量调节器调节所述膜的所述第一侧之上的液体培养基流量。26.根据权利要求1到25中任一项所述的设备，其进一步包括细胞能粘附到的多个微载体。27.根据权利要求1到26中任一项所述的设备，其中所述多个表面特征包括基本上彼此平行延伸的多个翅片结构，所述基本上平行的翅片结构限定相邻翅片结构之间的凹槽，位
于所述膜的第一侧上的至少一个凹槽提供所述一个或多个隔室中的用于细胞定位的至少一个隔室，所述至少一个凹槽的纵向方向对应于所述一个或多个隔室的纵向方向。28.根据权利要求27所述的设备，其中所述一个或多个培养基入口被配置成将培养基引入到所述培养基区域中，从而产生不平行于所述凹槽的纵向方向的培养基流。29.根据权利要求27到28中任一项所述的设备，其中所述一个或多个培养基入口被配置成将培养基引入到所述培养基区域中，从而产生基本上垂直于所述凹槽的培养基流。30.根据权利要求27到28中任一项所述的设备，其中所述一个或多个培养基入口被配置成将培养基引入到所述培养基区域中，从而产生与所述凹槽基本上对准的培养基流。31.根据权利要求27到30中任一项所述的设备，其中位于所述一个或多个细胞龛中的一个或多个细胞龛的顶部的开口比所述开口下方的宽度窄。32.根据权利要求27到31中任一项所述的设备，其中所述多个翅片从所述膜的基部突出以保持所述一个或多个细胞龛中的细胞中的一个或多个细胞并保护所述一个或多个细胞免受通过培养基递送产生的培养基流剪切力的影响。33.根据权利要求27到32中任一项所述的设备，其中所述膜具有多层整体构造，使得在所述膜的第一层处形成用于递送所述气体的所述一个或多个通道，并且在所述膜的位于所述第一层上方的第二层处在所述多个翅片之间形成所述隔室。34.根据权利要求27到33中任一项所述的设备，其中在形成于所述多个翅片之间的所述多个隔室上方设置了专用空间以支撑用于使所述液体培养基在所述多个翅片上方流动并基本上垂直于所述多个翅片的流体路径。35.根据权利要求27到34中任一项所述的设备，其中在形成于所述多个翅片之间的所述多个隔室上方设置了专用空间以支撑用于使所述液体培养基在所述多个翅片上方流动并基本上与所述多个翅片对准的流体路径。36.根据权利要求27到35中任一项所述的设备，其中所述流体路径对在所述多个翅片上方流动的所述液体培养基的阻力相对较低，由此消除或减少了使用泵来调节所述液体培养基流量的需要。37.根据权利要求1到36中任一项所述的设备，其中所述表面特征包括多个孔结构，所述多个孔结构中的至少一个孔结构提供所述一个或多个隔室中的用于细胞放置的至少一个隔室。38.根据权利要求37所述的设备，其中位于所述孔结构中的至少一个孔结构的顶部的开口的直径宽度比位于所述开口下方的所述孔结构的直径宽度更窄。39.根据权利要求37或38所述的设备，其中所述孔结构中的一个或多个孔结构包括圆形、椭圆形、正方形、矩形、六边形或八边形的开口。40.根据权利要求37到39中任一项所述的设备，其中所述孔结构保护所述孔结构的所述一个或多个细胞龛中的所述一个或多个细胞免受通过培养基递送产生的剪切力的影响。41.根据权利要求37到40中任一项所述的设备，其中所述膜具有多层整体构造，使得在所述膜的第一层处形成用于递送所述气体的所述一个或多个通道，并且在所述膜的位于所述第一层上方的第二层处在孔结构内形成所述隔室。42.根据权利要求37到41中任一项所述的设备，其中在所述多个孔结构上方设置了专用空间以支撑用于使所述液体培养基在所述多个孔结构上方流动的流体路径。
43.根据权利要求37到42中任一项所述的设备，其中所述流体路径对在所述多个孔结构上方流动的所述液体培养基的阻力相对较低，由此消除或减少了使用泵来调节所述液体培养基流量的需要。44.根据权利要求37到43中任一项所述的设备，其中在所述多个孔结构上方设置了专用空间以支撑用于使所述液体培养基在所述多个孔结构上方流动的流体路径。45.根据权利要求37到42中任一项所述的设备，其中至少一个孔结构具有圆形开口。46.根据权利要求37到43中任一项所述的设备，其中至少一个孔结构具有多边形开口。47.根据权利要求37到44中任一项所述的设备，其中至少一个孔结构具有弯曲开口。48.根据权利要求1到37中任一项所述的设备，其中表面结构包括多个柱结构，至少一个柱结构提供所述多个隔室中的用于细胞放置的至少一个隔室。49.根据权利要求48所述的设备，其中细胞粘附到所述至少一个柱结构。50.根据权利要求48到49中任一项所述的设备，其中所述膜具有多层整体构造，使得在所述膜的第一层处形成用于递送所述气体的所述一个或多个通道，并且在所述膜的位于所述第一层上方的第二层处在柱结构近侧形成所述细胞龛。51.根据权利要求48到50中任一项所述的设备，其中在所述多个柱结构上方设置了专用空间以支撑用于使所述液体培养基在所述多个柱结构上方流动的流体路径。52.根据权利要求48到51中任一项所述的设备，其中所述流体路径对在所述多个柱结构上方流动的所述液体培养基的阻力相对较低，由此消除或减少了使用泵来调节所述液体培养基流量的需要。53.根据权利要求48到52中任一项所述的设备，其中在所述多个柱结构上方设置了专用空间以支撑用于使所述液体培养基在所述多个柱结构上方流动的流体路径。54.根据权利要求48到53中任一项所述的设备，其中至少一个柱结构具有圆形横截面。55.根据权利要求48到54中任一项所述的设备，其中至少一个孔柱具有多边形横截面。56.根据权利要求48到53中任一项所述的设备，其中至少一个柱结构具有弯曲、人字形、新月形或U形横截面。57.根据权利要求1到56中任一项所述的设备，其进一步包括培养皿，所述培养皿被配置成容纳所述膜。58.根据权利要求57所述的设备，其中所述膜形成所述培养皿的底表面。59.根据权利要求57或58所述的设备，其进一步包括张紧环，所述张紧环被配置成保持膜拉紧并增加刚度。60.根据权利要求57到59中任一项所述的设备，其进一步包括从所述膜的与所述第一表面相对的第二表面突出的间隔支柱，所述间隔支柱被配置成允许气体通过所述膜交换到所述细胞龛。61.一种培养皿，其包括形成培养皿的底表面和侧壁：所述底表面包括至少部分气体可渗透的材料，所述底表面包括第一侧和第二侧，所述第一侧包括多个结构，所述多个结构从所述第一侧的基部延伸并在所述多个结构的顶表面下方形成一个或多个细胞龛区域；并且所述侧壁连接到所述底表面并且围绕所述底表面的外周形成持续且基本上竖直的壁。62.根据权利要求61所述的培养皿，其中所述底表面和所述侧壁包括同一材料。
63.根据权利要求62所述的培养皿，其中所述底表面和所述侧壁包括所述至少部分气体可渗透的材料。64.根据权利要求61到63中任一项所述的培养皿，其中所述侧壁包括与所述底表面不同的至少一种材料。65.根据权利要求61到64中任一项所述的培养皿，其进一步包括为所述侧壁提供支撑的一个或多个保持元件。66.根据权利要求61到65中任一项所述的培养皿，其中所述培养皿的暴露于外部环境的所述底表面包括所述至少部分气体可渗透的材料，使得来自外部环境的气体能穿过所述至少部分气体可渗透的膜到达所述第一侧和/或来自所述第一侧的气体能从所述第一侧穿过所述至少部分气体可渗透的膜到达外部环境。67.根据权利要求61到66中任一项所述的培养皿，其中所述培养皿的所述底表面放置在网、布或其它开放孔隙材料上，以允许来自外部环境的气体与所述膜交换。68.根据权利要求67所述的培养皿，其中所述培养皿的暴露于外部环境的所述底表面包括其几何形状的一种或多种变化，在将所述培养皿放置在平坦表面上时，所述几何形状允许气体至少部分地在所述底表面下方穿过。69.根据权利要求68所述的培养皿，其中所述几何形状包括支柱、通道、凹槽、凸块、突起或支腿。70.根据权利要求68所述的培养皿，其中所述几何形状包括一个或多个间隔支柱。71.根据权利要求61所述的培养皿，其进一步包括顶表面，所述顶表面包括密封膜。72.根据权利要求71所述的培养皿，其中所述顶表面包括基于硅酮的膜。73.根据权利要求71所述的培养皿，其进一步包括用于将培养基转移到所述培养皿或从所述培养皿转移培养基的可密封端口。74.一种多孔细胞生长装置，其包括多个孔，所述孔包括底表面，所述底表面包括与所述孔的内部接触的第一侧和与所述多孔细胞生长装置的外部接触的第二侧，其中所述第一侧包括提供多个细胞生长隔室的形貌；其中所述底表面包括气体至少部分可渗透的材料；并且其中所述底表面被配置成使得来自所述多孔生长装置的外部的气体能从外部传递到所述孔的内部中并且能接触所述多个细胞生长隔室中的一个或多个细胞生长隔室和/或使得来自所述一个或多个细胞生长隔室内的气体能从所述第一侧传递到所述第二侧。75.根据权利要求74所述的多孔细胞生长装置，其中所述第一侧的所述形貌包括翅片、子孔和支柱中的一个或多个，所述翅片、所述子孔和所述支柱至少部分地限定所述多个细胞生长隔室。76.根据权利要求74到75中任一项所述的多孔细胞生长装置，其中所述多个孔的侧壁至少部分地包括气体可渗透的材料。77.根据权利要求74到76中任一项所述的多孔细胞生长装置，其中所述第二侧包括其几何形状的一种或多种变化，所述几何形状在位于平坦表面上时允许气体至少部分地在所述底表面下方穿过。78.根据权利要求77所述的多孔细胞生长装置，其中所述几何形状包括支柱、通道、凹槽、凸块、突起或支腿。79.根据权利要求77到78中任一项所述的多孔细胞生长装置，其中所述几何形状包括
一个或多个间隔支柱。80.一种细胞培养设备，其包括：膜，所述膜包括基本上彼此平行延伸的多个翅片结构，所述基本上平行的翅片结构限定相邻翅片结构之间的凹槽，位于所述膜的第一侧上的至少一个凹槽提供用于细胞放置的至少一个隔室；所述膜包括气体至少部分可渗透的材料；所述膜的限定气体区域的第二侧，所述膜的所述第二侧通过所述膜与所述膜的所述第一侧分隔开，气体能够穿过所述膜；以及位于所述膜的所述第一侧上的培养基区域，所述培养基区域被配置成收纳培养基，所述培养基包含能沉积在所述隔室中的一个或多个细胞。81.一种细胞呼吸器设备，其包括：一个或多个膜，来自所述一个或多个膜的至少一个膜具有多个翅片，所述多个翅片至少包含从所述膜的第一表面突出以形成多个隔室中的被配置成保持多个细胞的第一隔室的第一翅片和第二翅片，所述膜由气体可渗透且透射性的材料形成以促进通过在所述膜的所述第一表面之下在所述多个翅片下方形成的一个或多个通道将气体递送到所述多个隔室，所述一个或多个通道中的至少一个第一通道被配置成将所述气体直接递送到所述第一隔室。82.一种培养生物细胞的方法，所述方法包括：提供根据权利要求1到81中任一项所述的设备；以及将生物细胞引入到所述设备中，将细胞培养基提供到所述设备的所述第一侧中，使得所述细胞培养基与所述生物细胞接触。83.根据权利要求82所述的方法，其进一步包括将气体提供到所述膜的所述第二侧。84.根据权利要求82到83中任一项所述的方法，其进一步包括使培养基在一个或多个细胞隔室之上流动。85.根据权利要求82到84中任一项所述的方法，其中培养基的所述流动包括通过入口引入培养基并且通过出口去除培养基。86.根据权利要求82到85中任一项所述的方法，其进一步包括使气体流动到所述膜的所述第二侧中。87.根据权利要求82到86中任一项所述的方法，其中气体的所述流动包括通过入口引入气体并且通过出口去除气体。88.根据权利要求82到87中任一项所述的方法，其进一步包括通过在所述一个或多个隔室中产生负压来使培养基、生物细胞或另一种物质流动到所述一个或多个细胞隔室中。89.根据权利要求82到88中任一项所述的方法，其进一步包括通过在所述一个或多个隔室中产生负压来将细胞维持在所述一个或多个隔室中。90.根据权利要求82到89中任一项所述的方法，其进一步包括通过在所述一个或多个隔室中产生正压来使培养基、生物细胞或另一种物质流动到所述一个或多个细胞隔室之外。91.根据权利要求82到90中任一项所述的方法，其进一步包括通过在所述一个或多个隔室中产生正压来将细胞引导到所述一个或多个隔室之外。
92.根据权利要求82到91中任一项所述的方法，其进一步包括通过在所述一个或多个隔室中产生正压和/或负压来将所述一个或多个隔室内的所述生物细胞中的一种或多种生物细胞混合。93.根据权利要求82到92中任一项所述的方法，其中所述正压和/或所述负压是通过使气体流动到所述气体区域中、使培养基流动到所述培养基区域中、使气体和培养基两者流动到其相应区域中、防止气体流动到所述气体区域中和/或防止培养基流动到所述培养基区域中，由此在所述两个区域之间产生压差产生的。94.根据权利要求82到93中任一项所述的方法，其中所述生物细胞选自由以下组成的组：人、非人哺乳动物、昆虫、细菌、真菌、酵母、3T3
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L1、4T1、9L、A20、A172、A253、A431、A549、A2780、A2780ADR、A2780cis、AB9、AHL
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1、ALC、B16、B35、BCP
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1、BEAS
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2B、bEnd.3、BHK
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21、BOSC23、BT
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20、BxPC
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3、C2C12、C3H
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10T1/2、C6、C6/36、Caco
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2、Cal
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27、Calu
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3、CGR8、CHO、CML T1、CMT12、COR
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L23、COR
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L23/5010、COR
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L23/CPR、COR
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L23/R23
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、COS
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7、COV
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434、CT26、D17、DAOY、DH82、DU145、DuCaP、E14Tg2a、vEL4、EM
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2、EM
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3、vEMT6/AR1、EMT6/AR10.0、FM3、GL261、H1299、HaCaT、HCA2、HEK 293、HEK 293T、HeLa、Hep G2、Hepa1c1c7、High Five、HL
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