Atad3a在制备治疗或预防心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了Atad3a在制备治疗或预防心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用，特别是其作为药物靶标用于筛选或制备预防、缓解和/或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物，本发明专利技术通过动物实验证明Atad3a过表达可以改善心肌缺血再灌注小鼠的心肌梗死面积、心脏功能损伤以及线粒体结构损伤，通过细胞实验证明Atad3a过表达可改善缺氧复氧原代乳鼠心肌细胞中线粒体结构功能损伤。本发明专利技术提供Atad3a过表达在治疗或预防心肌缺血再灌注损伤中的新用途，为临床上心肌缺血再灌注损伤的防治提供新的策略。肌缺血再灌注损伤的防治提供新的策略。肌缺血再灌注损伤的防治提供新的策略。

【技术实现步骤摘要】
Atad3a在制备治疗或预防心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及Atad3a在制备治疗或预防心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用。

技术介绍

[0002]目前，急性心肌梗死发生率趋高不下，直接经皮冠状动脉介入已经成为减少心肌梗死面积的最有效的治疗手段，显著降低急性心肌梗死患者的死亡率。然而，再灌注治疗在挽救心肌梗死的同时也会造成进行性的、不可逆的心肌缺血再灌注(I/R)损伤，已成为影响急性心肌梗死患者预后的主要原因。但是，目前心肌缺血再灌注损伤的临床治疗或预防仍缺乏有效的药物及措施。
[0003]线粒体在心肌细胞中含量十分丰富，作为心肌细胞的能量工厂，线粒体可通过生成ATP为心肌细胞提供能量从而维持心肌收缩。此外，线粒体的稳态失衡(即线粒体的数量、形态、功能等失衡)也是引起心肌损伤的重要病理生理机制。线粒体稳态失衡可通过ATP合成受阻、线粒体活性氧(ROS)产生增多，线粒体通透转换孔(mPTP)异常开放以及线粒体动力学改变等导致心肌细胞死亡并造成心肌I/R损伤。因此，探索线粒体稳态的调控机制及调控靶点对于心肌I/R损伤的预防及治疗至关重要。
[0004]ATP酶家族AAA结构域包含蛋白3a(Atad3a)是一种线粒体膜蛋白，在维持线粒体超微结构及线粒体正常功能中发挥重要作用。多项研究表明，Atad3a缺失或突变可引起线粒体脊破坏、线粒体膜损伤、线粒体动态异常等。此外，也有研究表明携带Atad3a突变体的人群可出现肥厚性心肌病的临床特征。上述研究证实Atad3a是调控线粒体稳态并保护心肌细胞的关键分子，并且提示研发可促进Atad3a表达的措施可能是治疗或预防心肌I/R损伤的重要应用方向。

技术实现思路

[0005]为解决临床上预防或治疗心肌缺血再灌注损伤仍缺乏有效治疗手段的问题，本专利技术的主要目的在于提供Atad3a在筛选或制备保护心脏药物中的应用，通过确定Atad3a的表达对心肌缺血再灌注损伤的调控作用，将Atad3a基因或蛋白用于心肌缺血再灌注损伤的预防或治疗，即Atad3a在治疗心肌缺血再灌注损伤中的功能和应用，具体是Atad3a作为靶基因在制备保护心肌线粒体损伤、维持心肌线粒体稳态、缓解或治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。
[0006]本专利技术的另一目的是提供Atad3a的诱导剂在筛选或制备保护心脏药物中的应用。
[0007]为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]第一方面，本专利技术提供Atad3a作为药物靶标在筛选或制备保护心脏的药物中的应用，所述保护心脏的药物活性成分是Atad3a，或者是提高Atad3a表达量的试剂。
[0009]作为优选方案，所述应用包括Atad3a作为药物靶标用于筛选或制备预防、缓解和/
或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物。
[0010]进一步地，所述预防、缓解和/或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物是提高Atad3a表达量的试剂、或者促进Atad3a表达的药物、或者增强Atad3a作用的药物。
[0011]更进一步地，所述提高Atad3a表达量的试剂的给药方式为直接裸DNA注射法、脂质体包裹DNA直接注射法、金包被DNA基因枪轰击法、繁殖缺陷细菌携带质粒DNA法、复制缺陷腺病毒携带目的DNA法、PEG修饰蛋白药物注射法、脂质体包裹蛋白静脉注射法或蛋白微球制剂皮下注射法中任一种。
[0012]第二方面，本专利技术还提供Atad3a的诱导剂在制备保护心脏功能的药物中的应用，所述应用包括Atad3a的诱导剂用于制备预防、缓解和/或治疗心肌缺血再灌注损伤药物。
[0013]作为优选方案，所述Atad3a的诱导剂是促进Atad3a蛋白质活性或蛋白质水平的激动剂、或者促进Atad3a的mRNA水平的激动剂，其促进作用是可逆的或不可逆的。
[0014]进一步地，所述促进Atad3a蛋白质活性或蛋白质水平的激动剂包括促进Atad3a蛋白质活性或蛋白质水平的蛋白质、多肽、酶、天然化合物、合成化合物、有机物和无机物。
[0015]本专利技术的药物可施用于会发生或已经发生心肌缺血再灌注损伤的任何动物，包括人类和非人类的动物。
[0016]本专利技术的药物可以本领域已知的途径施用于受试者，包括但不限于口服、胃肠外、皮下、肌内、静脉内、心肌内、舌下等方式，施用的剂量取决于接受者的年龄、健康和体重以及联用药物的种类、治疗频率、给药途径等，药物可以单一日剂量施用，或者总日剂量以每天两次、三次或四次的分开剂量施用，剂量可以施用一次或多次，施药时间可以单日至几个月或更长时间。
[0017]与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：
[0018](1)本专利技术发现Atad3a的新功能，即Atad3a具有保护心肌缺血再灌注损伤的作用。以野生型小鼠及Atad3a全身过表达的小鼠为实验对象，通过结扎冠状动脉左前降支并松解进行心肌缺血再灌注损伤模型的建立，来研究Atad3a对心肌缺血再灌注损伤的作用。结果发现，心肌缺血再灌注损伤会导致小鼠心肌组织Atad3a的表达下调，而Atad3a过表达可显著减少心肌梗死面积，缓解心肌收缩功能障碍，并保护线粒体结构和线粒体功能损伤，表明Atad3a过表达可显著缓解心肌缺血再灌注所导致的心肌损伤，即Atad3a基因能够对心肌缺血再灌注损伤起保护作用。
[0019](2)基于Atad3a在保护心脏中的功能，其可以为研制预防、缓解和/或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物提供靶标。
[0020](3)Atad3a的诱导剂可用于制备预防、缓解和/或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物。
附图说明
[0021]图1是实施例中Western blot检测小鼠心肌缺血再灌注心肌组织中Atad3a表达的结果，WT：野生型小鼠；Atad3a：Atad3a过表达小鼠；Sham：假手术组(*p<0.05vs.Sham)。
[0022]图2是实施例中Western blot检测小鼠心脏组织中Atad3a表达的结果，WT：野生型小鼠；Atad3a：Atad3a过表达小鼠；Sham：假手术组*p<0.05vs.Sham
‑
WT)。
[0023]图3是实施例中急性心肌缺血再灌注损伤引起的心肌梗死严重程度的检测结果，
AAR/LV：危险区/左心室；Infraction size/AAR：梗死区/危险区(*p<0.05vs.I/R
‑
WT)。
[0024]图4是实施例中心脏超声检测缺血再灌注损伤后小鼠心脏收缩功能障碍结果(*p<0.05vs.Sham
‑
WT，#p<0.05vs.I/R
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WT)。
[0025]图5是实施例中电镜观察缺血再灌注损伤后小鼠心肌线粒体损伤结果(*p<0.05vs.Sham
‑
WT，#p<0.05vs.I/R
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Atad3a在筛选或制备保护心脏的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述保护心脏的药物以Atad3a或提高Atad3a表达量的试剂作为活性成分。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述提高Atad3a表达量的试剂的给药方式为直接裸DNA注射法、脂质体包裹DNA直接注射法、金包被DNA基因枪轰击法、繁殖缺陷细菌携带质粒DNA法、复制缺陷腺病毒携带目的DNA法、PEG修饰蛋白药物注射法、脂质体包裹蛋白静脉注射法或蛋白微球制剂皮下注射法中任一种。4.Atad3a在筛选或制备预防、缓解和/或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，Atad3a作为药物靶标，且所述预防、缓解和/或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物包括提高Atad3a表达量的试剂、或者促进Atad3a表达或增强Atad3a作用的药物。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述提高Atad3a表达量的试剂的给药方式为直接裸DNA注射法、脂质体包裹DNA直接注射...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英梅，任骏，毕亚光，刘硕霖，梁馨月，孙明明，
申请(专利权)人：复旦大学附属中山医院，
类型：发明
国别省市：