用于选择性的体内放射疗法的组合物、装置和套件制造方法及图纸

用于制备注射系统和/或用选择性体内放射疗法治疗靶病灶的系统、套件和方法，包括装载有双成分组织胶和装载放射性同位素的微球的双筒注射器。基于目标位置的大小将微球装入注射器，并通过针头或双腔导管施用。包括用于治疗直径高达130mm的乳腺癌病灶或手术床以及高达50mm的肝细胞癌病灶的给药方案。达50mm的肝细胞癌病灶的给药方案。达50mm的肝细胞癌病灶的给药方案。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于选择性的体内放射疗法的组合物、装置和套件
[0001]相关申请
[0002]本申请为：a)2020年5月11日提交的美国申请序列号16/872,295的部分继续申请，该申请要求2020年4月3日提交的美国临时申请序列号63/005,172的优先权并且要求2019年11月1日提交的美国临时申请顺序号62/929,692的优先权；并且b)还要求2020年4月3日提交的美国临时申请序列号63/005,172的优先权和2019年11月1日提交的美国临时申请序列号62/929,692的优先权权益，这些文献通过引用整体并入本文。本申请还涉及2010年5月31日提交的PCT申请号PCT/IT2010/000241和2011年10月21日提交的PCT申请号PCT/IT2011/000354，其通过引用整体并入本文。
[0003]背景
[0004]本技术和方法一般性涉及放射治疗剂，更具体地涉及组合物、装置和方法，其使用包含载体基质和放射治疗颗粒的组合物来治疗各种肿瘤和增殖性疾病，包括但不限于乳腺癌和肝癌。
[0005]导管原位癌(DCIS)或0期乳腺癌是一种生物学和临床异质性疾病，其自然病程受肿瘤和宿主相关因素的影响。因此，保乳手术(BCS)后的DCIS治疗仍存在争议。据估计，必须对9名患者进行治疗以防止1名局部复发，但一些试验表明，在某些选定的低风险早期乳腺癌患者组中使用术中放疗(IORT)产生可接受的结果，因此可以为作为常规全乳照射的替代方案。
[0006]BCS后的乳腺外线束放射疗法将局部乳腺肿瘤复发率从在十年时的25
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30％降低至10％以下。然而，对于在BCS和外线束放射疗法(EBRT)后数年出现肿瘤复发的剩余10％乳腺癌患者而言，寻找最佳治疗方式仍然是一个问题。即使在数年后，正常组织的耐受性也不允许在第二次BCS后对整个乳腺进行第二次全剂量放射治疗过程。尤其是小的局部的且在技术上能够进行局部切除的复发的患者，通常首选乳腺切除术而不是BCS，因为担心由于省略放疗而导致更恶化的结果。直到1980年代，乳腺切除术都是DCIS患者的参考治疗方法，病灶控制率约为98％。不仅基于疾病扩展和/或多中心性，而且考虑到患者的偏好，在2000年后至少有三分之一的DCIS病例继续进行乳腺切除术。美国近期关于早期乳腺癌(I期和II期)的数据表明，由于难以进行放射疗法以及患者对治疗的依从性低，因此，高达60％的患者可能未接受任何放射疗法，且因此仍采用乳腺切除术。
[0007]然而，随着诊断方式和定期随访的不断进步，复发性乳腺肿瘤通常在非常小的肿瘤尺寸下被诊断出来。此外，这些患者最常见的和限制生存的问题通常不是乳腺内的病灶情况，而是发生远端转移的风险增加。最终，超过90％的同侧乳腺肿瘤复发发生在指标肿瘤附近。一种新的选择是重新切除复发肿瘤后用部分乳腺照射对这些患者进行治疗。这种方法基于这样的假说，即对有限体积的再照射将是有效的，并且产生可接受的副作用发生率。IORT是一种将高剂量输送到有风险的受限区域的选项，所述区域即肿瘤切除后的肿瘤空腔附近的组织。IORT可以通过手术室中的专用直线加速器或使用电子或低能x
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射线的新型移动装置递送。
[0008]IORT，其中术后全乳腺照射被手术期间采用相同剂量的一段时间的放疗所替代，
可允许在同一天完成治疗。近期的试验，例如早期乳腺癌的电子术中放疗相比外部放疗(ELIOT试验)以及乳腺癌的靶向的术中放疗相比全乳放疗(TARGIT
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A试验)已经证明，在一些选定的低风险早期乳腺癌患者中，IORT导致可接受的结果，因此可作为传统WBRT的替代方案。
[0009]在ELIOT试验中，1305位患者被随机分组(654位接受外部放疗，651位接受术中放疗)，随访时间为5
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8年。该试验的结果表明，术中放疗组的局部复发率低于先前研究(Milan I试验)中乳腺切除术后达到的局部复发率。TARGIT
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A试验是一项随机、非劣效性试验，其比较了使用单剂量靶向的术中放疗(TARGIT)的风险调整后的放疗与分次EBRT对乳腺癌的效果。3451位患者的5年结果(1721位患者被随机分配至TARGIT，1730位患者被随机分配至EBRT)表明，TARGIT联合风险调整方法中的病灶切除术，应当被视为符合条件的乳腺癌患者的一种选择。该试验表明，与在选定的患者中保乳手术后的标准WBRT(50
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56Gy)相比，使用20Gy的术中放疗(IORT)、随后仅在有危险因素的患者中进行全乳腺放疗(WBRT)具有病灶控制的非劣效性。Vaidya等人的统合分析证实，在患有乳腺癌的女性中，当给予部分乳腺照射(PBI)而不是全乳腺照射(WBI)时，死亡率会出现小幅但确定地降低。基于Vaidya等人使用的2个统计模型，非乳腺癌症死亡率的绝对差为1.1％
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1.3％，且具有统计学意义(P＝.023或P＝.011)。总死亡率的绝对差可能在1.0％
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1.3％。P＝.15或P＝.05的低P值表明，如果PBI和WBI之间没有真正的差异，那么不可能观察到这种差异。鉴于总死亡率仅为4.9％(4231人中的207人)，相对而言，采用PBI的死亡率降低了25％；因此它也具有临床意义。
[0010]肝细胞癌(HCC)是成人最常见的原发性肝癌类型，也是肝硬化患者最常见的死亡原因。它发生在慢性肝脏炎症的情况下，并且与慢性病毒性肝炎感染(乙型或丙型肝炎)或接触酒精或毒素如黄曲霉毒素等最密切相关。某些疾病，如血色素沉着症和α1
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抗胰蛋白酶缺乏症会显著增加发生HCC的风险，而代谢综合征和非酒精性脂肪性肝炎越来越被视为HCC的风险因素。与任何癌症一样，HCC的治疗和预后取决于肿瘤组织学、大小、局部/远处扩散和整体健康状况的具体情况而变化。如果在疾病过程中更早开始治疗，则结果会显著改善。患有早期HCC的个体通常接受三种类型的疗法：(1)在选定的病例中原位肝移植；(2)手术切除受累肝段；(3)局部疗法，包括基于经皮或导管的疗法。大多数当前形式的经皮消融已被证明与手术切除一样有效。它们对患者和医疗设施的侵入性和要求也较少。然而，在许多情况下，很难获得阴性的“手术”边缘，原因有很多，包括病灶的大小及其解剖位置。这意味着带有卫星微小转移的肿瘤病灶的周围区域可能会被遗漏并且不会坏死。因此又使肿瘤复发成为一种明显的可能性。目前报告的总体成功率实际上是热消融(例如射频、激光、微波)为70
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80％，冷冻消融术为70
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80％，乙醇注射为60
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80％(数据来自梅奥诊所2017)。因此，至少有20％的肿瘤病灶随后出现局部复发。
[0011]经皮局部消融(PLA)技术目前被视为不适合手术切除的早期HCC患者的最佳治疗选择。它们安全、微创、有效且具有成本效益。在一些中心，射频消融被认为是一线治疗，不过，大多数指南建议将其用于手术切除不可行的小型HCC。PLA是一种相对简本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.治疗人类患者的方法，包含：进行
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Y剂量计算以确定对肿瘤部位的治疗有效的
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Y剂量与定位载体；和将带有定位载体的
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Y剂量递送至肿瘤部位，其中与不使用定位载体递送
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Y微球相比，该治疗延长了无进展生存期。2.权利要求1的方法，其中不需要用于评估分流的治疗前成像。3.权利要求2的方法，其中通过不进行治疗前成像，治疗时间至少减少1天。4.权利要求2的方法，其中治疗前成像扫描为锝
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99m扫描。5.权利要求2的方法，其中分流为肝肺分流。6.权利要求1的方法，其中定位载体为戊二醛和牛血清白蛋白的组合。7.权利要求1的方法，其中肿瘤部位为未切除的肿瘤。8.权利要求1的方法，其中肿瘤部位为切除的肿瘤床。9.权利要求2的方法，其中不进行操作前分流比例估计。10.权利要求1的方法，其中不需要用动脉栓塞形成进行预处理。11.权利要求1的方法，其中不需要肝静脉气囊阻塞。12.权利要求1的方法，其中不需要预处理静脉曲张或动静脉畸形封闭。13.权利要求9的方法，其中进行
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Y剂量计算不包括基于分流比例估计的调整。14.权利要求1的方法，其中进行
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Y剂量计算不包括肺部剂量限度。15.权利要求14的方法，其中肺部剂量限度为在单次治疗操作中30Gy或更少和使用多次治疗操作时的50Gy或更少。16.权利要求1的方法，其中该方法不排除高于分流比例限度的患者。17.权利要求16的方法，其中分流比例限度为20％或更高的肝肺分流比例限度。18.一种无需进行治疗前锝
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99m扫描的用
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Y治疗患者的方法。19.一种无需测定分流比例的用
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Y治疗患者的方法。20.一种使用
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Y治疗患者、但不进行排除高于肝肺分流比例限度的患者的方法。21.治疗乳腺癌的方法，包含：测定乳腺癌病灶的平均肿瘤尺寸；使用平均肿瘤尺寸选择
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Y注射器活性水平和
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Y治疗活性水平，其中
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Y治疗活性水平为：a.对于相当于20mm
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24mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，15MBq
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20MBq；b.对于相当于25mm
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29mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，20MBq
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25MBq；c.对于相当于30mm
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34mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，25MBq
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35MBq；d.对于相当于35mm
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39mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，40MBq
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50MBq；e.对于相当于40mm
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44mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，55MBq
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65MBq；f.对于相当于45mm
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49mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，75MBq
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85MBq；g.对于相当于50mm
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54mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，90MBq
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100MBq，用所选
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Y注射器活性水平装载双室注射器，其中双室注射器包含预装载牛血清白蛋白的第一室和预装载戊二醛的第二室；并且使用双室注射器在乳腺癌病灶的治疗部位注射选定的
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Y治疗活性水平。22.权利要求21的方法，其中
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Y注射器活性水平为：
a.对于相当于20mm
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24mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，20MBq；b.对于相当于25mm
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29mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，25MBq；c.对于相当于30mm
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34mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，35MBq；d.对于相当于35mm
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39mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，50MBq；e.对于相当于40mm
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44mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，70MBq；f.对于相当于45mm
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49mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，90MBq；和g.对于相当于50mm
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54mm范围的半径的平均肿瘤尺寸，110MBq。23.权利要求21的方法，还包含：a.在抽出选定的
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Y注射器活性水平之前调整
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Y源的浓度，其中调整浓度包含：i.将5mL水加入到
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Y源中；或ii.将
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Y源的浓度调整至3GBq/10mL；和b.从
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Y源中抽出选定的
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Y注射器活性水平。24.权利要求21的方法，还包含基于
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Y衰减和平均肿瘤尺寸确定抽出的
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Y注射...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：贝塔格鲁科技股份公司，
类型：发明
国别省市：