一种基于自由基的抗肿瘤治疗剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种基于自由基的抗肿瘤治疗剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。所述治疗剂，包括ZIF

【技术实现步骤摘要】
一种基于自由基的抗肿瘤治疗剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种以异烟肼为增强剂的抗肿瘤治疗剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤严重威胁人类的健康和生命，尽管恶性肿瘤的治疗技术在不断地更新，但其长期生存率并没有得到明显改善，而肿瘤预后的复发是造成后期生存率降低的主要原因。当前临床上尚无针对恶性肿瘤术后复发的有效治疗方案。因此，预防或阻断肿瘤的复发提高临床疗效和患者生存率的关键挑战。近年来，化学动力学疗法（CDT）成为广受关注的一项治疗手段，它是基于纳米材料的良好催化活性，催化芬顿及类芬顿反应，在肿瘤内产生有毒的羟基自由基，导致不可逆的线粒体破坏、DNA链断裂以及蛋白和膜的氧化，由于无需施加外源性能量场，避免了光源组织穿透深度的限制和放疗X射线所引起的副作用。这类具有逻辑响应的内源性治疗策划，高效利用肿瘤微环境，最终产物为生物安全的金属离子，避免了传统药物长期滞留体内的潜在毒性。而异烟肼是近几年来发现可自身被催化产生
•
OH，可用来选择性提高治疗药物的效果。
[0003]因此，本专利技术设计在Mn
2+
催化H2O2产生
•
OH的基础上，通过外源增加ROS含量，以达到内外源同时产生杀死癌细胞的目的。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种内源和外源双管齐下增加ROS且合成方法简单的抗肿瘤治疗剂。
[0005]本专利技术的另一目的是提供上述抗肿瘤治疗剂的制备方法及其应用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用了如下技术方案：一种纳米治疗剂，包括ZIF
‑
8纳米颗粒，在所述ZIF
‑
8纳米颗粒内部负载有异烟肼，高锰酸钾会通过还原反应形成二氧化锰附着在ZIF
‑
8颗粒表面，再通过物理吸附将透明质酸(HA)包裹在INH@ZIF
‑
8@MnO2表面。
[0007]肿瘤细胞微酸环境会导致ZIF
‑
8分解并释放出异烟肼（INH）和Mn
2+
；Mn
2+
与肿瘤细胞内的H2O2发生类芬顿反应(Fenton
‑
like reaction)产生羟基自由基(
•
OH)，同时释放的Mn
2+
会在谷胱甘肽存在下还原成Mn
4+
，INH会与Mn
4+
催化生成羟基自由基(
•
OH)。透明质酸则可以增加药物的靶向性能，让抗癌药物能目的性地进入肿瘤部位。
[0008]上述抗肿瘤治疗剂的制备方法，包括以下步骤：步骤1，将异烟肼和锌盐的混合甲醇溶液，与2
‑
甲基咪唑的甲醇溶液混合，搅拌反应，离心收集产物，洗涤后得到负载有异烟肼的ZIF
‑
8纳米颗粒INH@ZIF
‑
8；步骤2，将高锰酸钾水溶液滴加在INH@ZIF
‑
8的水溶液中，室温下搅拌反应，离心收集产物，洗涤后得到包裹有二氧化锰层的ZIF
‑
8纳米颗粒INH@ZIF
‑
8@MnO2；步骤3，将INH@ZIF
‑
8@MnO2和透明质酸加至水中，室温搅拌反应，离心收集产物，洗
涤后得到所述纳米治疗剂INH@ZIF
‑
8@MnO2@HA。
[0009]上述抗肿瘤治疗剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
[0010]有益效果：本专利技术通过将ZIF
‑
8作为载体，高效担载异烟肼（INH），构建得到一种具有化学动力学治疗及化疗作用协同治疗剂。本专利技术的治疗剂具有ROS响应性的特性，利用芬顿反应原理产生过量的ROS，破坏肿瘤细胞内蛋白质、脂质和DNA等生物大分子。采用上述协同治疗剂是一种无创、绿色的肿瘤治疗方式；本专利技术的治疗剂可实现靶向药物输送的化学疗法及化学动力学疗法等多模式协同治疗，实现更高效的抗肿瘤治疗；此外，本专利技术的治疗剂合成步骤比较简单，且产率较高；进一步地，由于合成方法简单，成本较低，因而适合大规模生产。
附图说明
[0011]图1为实施例1中INH@ZIF
‑
8@MnO2@HA纳米材料的SEM照片(a)和TEM照片(b)。
[0012]图2为实施例1的INH@ZIF
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8的纳米颗粒粒径分布图(a)、INH@ZIF
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8@MnO2的纳米颗粒粒径分布图(b)、Zeta图(c)和红外谱图(d)。
[0013]图3为实施例1的ZIF
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8、INH、INH@ZIF
‑
8@MnO2在500 μg/mL谷胱甘肽下反应降解25μg/mL 罗丹明B在660 nm处出峰的紫外光谱图(a)，不同浓度的INH@ZIF
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8@MnO2在pH=4环境和500 μg/mL谷胱甘肽下反应降解25 μg/ml 罗丹明B在660 nm处出峰的紫外光谱图(b)。
[0014]图4为实施例1的100 μg/mL INH@ZIF
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8@MnO2在不同浓度GSH环境中降解10 μg/mL 罗丹明B在660 nm处出峰的紫外光谱图(a)和100 μg/mL INH@ZIF
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8@MnO2在不同浓度GSH环境中降解10 μg/mL 罗丹明B随时间变化在660 nm处出峰的紫外光谱图的统计(b)。
[0015]图5为实施例1的600 μg/mL INH@ZIF
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8@MnO2在不同pH值的环境中降解50 μg/mL 罗丹明B在660 nm处出峰的紫外光谱图(a)和600 μg/mL INH@ZIF
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8@MnO2在不同pH值的环境中降解50 μg/mL 罗丹明B随时间变化在660 nm处出峰的紫外光谱图的统计(b)。
[0016]图6为实施例1中不同浓度的ZIF
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8、ZIF
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8@MnO2、INH@ZIF
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8@MnO2的细胞毒性。
具体实施方式
[0017]本专利技术提供了一种内源和外源双管齐下增加ROS的抗癌治疗剂，包括具有球形结构的ZIF
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8纳米颗粒和结构内负载的异烟肼以及包裹在ZIF
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8结构外的MnO2和透明质酸。
[0018]具体地，所述INH@ZIF
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8@MnO2纳米颗粒是直径约为100 nm的球形结构。
[0019]上述抗癌治疗剂的制备方法包括以下步骤：步骤1，采用常温搅拌法制作INH@ZIF
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8；步骤2，采用化学键结合方法将MnO2接在INH@ZIF
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8表面形成INH@ZIF
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8@MnO2；步骤3，采用物理吸附法将透明质酸(HA)吸附到INH@ZIF
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纳米治疗剂，其特征在于：包括ZIF
‑
8纳米颗粒，在所述ZIF
‑
8纳米颗粒内部负载有异烟肼，高锰酸钾通过还原反应形成二氧化锰附着在ZIF
‑
8纳米颗粒表面，再通过物理吸附在INH@ZIF
‑
8@MnO2表面包裹一层透明质酸。2.权利要求1所述的纳米治疗剂的制备方法，其特征在于：步骤1，将异烟肼和锌盐的混合甲醇溶液，与2
‑
甲基咪唑的甲醇溶液混合，室温下搅拌反应，离心收集产物，洗涤后得到负载有异烟肼的ZIF
‑
8纳米颗粒INH@ZIF
‑
8；步骤2，将高锰酸钾水溶液滴加在INH@ZIF
‑
8的水溶液中，室温下搅拌反应，...

【专利技术属性】
技术研发人员：汪洋，景丹妮，姚勇，
申请(专利权)人：南通大学，
类型：发明
国别省市：