取代的直链螺环衍生物制造技术

本文提供了用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为menin/MLL蛋白质/蛋白质相互作用抑制剂的用途，用于治疗疾病，这些疾病例如癌症，包括但不限于白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、和骨髓增生性肿瘤(MPN)；和糖尿病。和糖尿病。和糖尿病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的直链螺环衍生物


[0001]本专利技术涉及用于在哺乳动物中进行治疗和/或预防的药物试剂，包含此类化合物的药物组合物，以及它们作为menin/MLL蛋白质/蛋白质相互作用抑制剂用于治疗疾病的用途，这些疾病例如癌症，包括但不限于白血病、骨髓增生异常综合征(MDS)、和骨髓增生性肿瘤(MPN)；和糖尿病。

技术介绍

[0002]影响混合谱系白血病基因(MLL；MLL1；KMT2A)的染色体重排导致所有年龄组的侵袭性急性白血病，并且仍然主要表现为强调迫切需要新颖治疗方法的不治之症。携带这些MLL染色体易位的急性白血病代表淋巴、骨髓或双表型疾病，并且在成人急性白血病中占5％至10％，并且在婴儿中占大约70％(Marschalek，Br J Haematol 2011.152(2),141
‑
54；Tomizawa等人，Pediatr Blood Cancer[儿科血液与癌症]2007.49(2),127
‑
32)。
[0003]MLL是在赖氨酸4(H3K4)上甲基化组蛋白H3并在多蛋白复合物中起作用的组蛋白甲基转移酶。使用Mll1的可诱导的功能丧失等位基因表明，Mll1在维持造血干细胞(HSC)和发育B细胞中起重要作用，尽管其组蛋白甲基转移酶活性对于造血是非必要的(Mishra等人，Cell Rep[细胞报告]2014.7(4),1239
‑
47)。
[0004]迄今已报道MLL与多于60种不同配偶体进行融合，并与白血病的形成/进展有关(Meyer等人,Leukemia[白血病]2013.27,2165
‑
2176)。有趣的是，MLL的SET(Su(var)3
‑
9，zeste的增强子和trithorax)结构域不保留在嵌合蛋白中，而是被融合配偶体替换(Thiel等人,Bioessays[生物学分析]2012.34,771
‑
80)。通过融合配偶体募集染色质修饰酶如Dot1L和/或pTEFb复合物导致包括作为最突出的HOXA基因(例如HOXA9)和HOX辅因子MEIS1的MLL靶基因的增强的转录和转录延伸。这些基因的异常表达反过来又阻断造血分化并增强增殖。
[0005]由多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)基因编码的menin被普遍表达，并且主要位于细胞核中。已经显示与许多蛋白质相互作用，并且因此涉及多种细胞过程。对menin最佳理解的功能是其作为MLL融合蛋白的致癌辅因子的作用。Menin与保留在所有融合蛋白、MBM1(menin结合基序1)和MBM2中的MLL的N端片段内的两种基序相互作用(Thiel等人,Bioessays[生物测定]2012.34,771
‑
80)。Menin/MLL相互作用导致了用于晶状体上皮衍生的生长因子(LEDGF)的新的相互作用表面的形成。尽管MLL直接与LEDGF结合，但是menin对于MLL和LEDGF之间稳定的相互作用以及经由LEDGF的PWWP结构域的MLL复合物的基因特异性染色质募集是必须的(Cermakova等人,Cancer Res[癌症研究]2014.15,5139
‑
51；Yokoyama&Cleary,Cancer Cell[癌症细胞]2008.8,36
‑
46)。此外，许多遗传学研究已经显示，menin是严格要求通过MLL融合蛋白进行致癌性转化，表明menin/MLL相互作用是有吸引力的治疗靶。例如，Men1的条件性缺失预防异位表达MLL融合的骨髓祖细胞中的白血病发生(Chen等人,Proc Natl Acad Sci[美国国家科学院院刊]2006.103,1018
‑
23)。类似地，通过功能缺失突变的menin/MLL融合相互作用的遗传破坏消除了MLL融合蛋白的致癌特性，阻断
了体内白血病的发展，并释放了MLL转化的白血病母细胞的分化阻滞。这些研究还表明，要求menin通过MLL融合蛋白维持HOX基因表达是必需的(Yokoyama等人,Cell[细胞]2005.123,207
‑
18)。另外，已经开发了表明这种蛋白/蛋白相互作用的药物性的menin/MLL相互作用的小分子抑制剂，并且还证明了在AML的临床前模型中的功效(Borkin等人,Cancer Cell[癌症细胞]2015.27,589
‑
602；Cierpicki和Grembecka,Future Med Chem[未来医药化学]2014.6,447
‑
462)。连同在正常造血期间，menin不是MLL1的必需辅因子(Li等人,Blood[血液]2013.122,2039
‑
2046)的观察结果一起，这些数据证实了menin/MLL相互作用的破坏用于治疗MLL重排的白血病和其他具有活性HOX/MEIS1基因标记的癌症是有希望的新治疗方法。例如，在MLL基因的5'区域内的内部部分串联重复(PTD)代表主要发生在从头性和继发性AML以及骨髓发育不良综合征中的另一个主要畸变。尽管MLL
‑
PTD的分子机制和生物学功能尚未得到充分的了解，但影响menin/MLL相互作用的新治疗靶向策略也可证明在MLL
‑
PTD相关的白血病治疗中有效。此外，已经示出去势抗性前列腺癌依赖于menin/MLL相互作用(Malik等人,Nat Med[自然医学杂志]2015.21,344
‑
52)。
[0006]MLL蛋白在科学领域也称为组蛋白
‑
赖氨酸N
‑
甲基转移酶2A(KMT2A)蛋白(UniProt登录号Q03164)。
[0007]几篇参考文献描述了靶向menin
‑
MLL相互作用的抑制剂：WO 2011029054，J Med Chem[医药化学杂志]2016,59,892
‑
913描述了噻吩并嘧啶和苯二氮卓衍生物的制备；WO 2014164543描述了噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物；Nature Chemical Biology[自然化学生物学]2012年3月,8,277
‑
284和Ren,J.等人Bioorg Med Chem Lett[生物有机和药物化学通讯](2016),26(18),4472
‑
4476描述了噻吩并嘧啶衍生物；J Med Chem[医药化学杂志]2014,57,1543
‑
1556描述了羟基
‑
和氨甲基哌啶衍生物；Future Med Chem[未来医药化学]2014,6,447
‑
462综述了小分子和模拟肽化合物；WO 2016195776描述了呋喃并[2,3
‑
d]嘧啶、9H
‑
嘌呤、[1,3]噁唑并[5,4
‑
d]嘧啶、[1,3]噁唑并[4,5
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有式(I)的化合物或其互变异构体或立体异构形式，其中R
1a
表示
‑
C(＝O)
‑
NR
xa
R
xb
；Het；或Het表示含有一个、两个或三个氮原子和任选地羰基部分的5元或6元单环芳香族环；其中所述5元或6元单环芳香族环任选地被选自下组的一个或两个取代基取代，该组由以下组成：C3‑6环烷基和C1‑4烷基；R
xa
和R
xb
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1‑4烷基和C3‑6环烷基；R
1b
表示F或Cl；Y1表示
‑
CR
5a
R
5b
‑
、
‑
O
‑
或
‑
NR
5c
‑
；R2选自下组，该组由以下组成：氢、卤代、C1‑4烷基、
‑
O
‑
C1‑4烷基和
‑
NR
7a
R
7b
；U表示N或CH；n1、n2、n3和n4各自独立地选自1和2；X1表示CH，并且X2表示N；R4表示异丙基；R
5a
、R
5b
、R
5c
、R
7a
、和R
7b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1‑4烷基和C3‑6环烷基；R3表示
‑
C1‑6烷基
‑
NR
8a
R
8b
、
‑
C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
NR
9a
R
9b
、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、或
‑
C1‑6烷基
‑
NR
11
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基；其中R3定义中的C1‑4烷基或C1‑6烷基部分中的每一个各自独立地可被一个、两个、或三个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氰基、卤代、
‑
OH、和
‑
O
‑
C1‑4烷基；R
8a
和R
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；C1‑6烷基；
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基；
‑
C(＝O)
‑
NR
12a
R
12b
；和被一个、两个、或三个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：
‑
OH、氰基、卤代、
‑
S(＝O)2‑
C1‑4烷基、
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
C(＝O)
‑
NR
10a
R
10b
、和
‑
NR
10c
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基；R
9a
、R
9b
、R
10a
、R
10b
、R
10c
、R
11
、R
12a
和R
12b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和C1‑6烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.如权利要求1所述的化合物，其中R3表示
‑
C1‑6烷基
‑
NR
8a
R
8b
、
‑
C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
NR
9a
R
9b
、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、或
‑
C1‑6烷基
‑
NR
11
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基；其中R3定义中的C1‑4烷基或C1‑6烷基部分中的每一个各自独立地可被一个、两个、或三个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氰基、卤代或
‑
O
‑
C1‑4烷基；R
8a
和R
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；C1‑6烷基；
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基；
‑
C(＝O)
‑
NR
12a
R
12b
；和被一个、两个、或三个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氰基、卤代、
‑
S(＝O)2‑
C1‑4烷基、
‑
O
‑
C1‑4烷基、和
‑
C(＝O)
‑
NR
10a
R
10b
；R
9a
、R
9b
、R
10a
、R
10b
、R
11
、R
12a
、和R
12b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢和C1‑6烷基。3.如权利要求2所述的化合物，其中R
1a
表示
‑
C(＝O)
‑
NR
xa
R
xb
；或Het；Het表示含有两个氮原子的6元单环芳香族环；其中所述6元单环芳香族环任选地被一个C3‑6环烷基取代；R
xa
和R
xb
表示C1‑4烷基；R
1b
表示F；Y1表示
‑
O
‑
；R2是氢；U表示N；R3表示
‑
C1‑6烷基
‑
NR
8a
R
8b
、
‑
C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
NR
9a
R
9b
、
‑
C1‑6烷基
‑
OH、或
‑
C1‑6烷基
‑
NR
11
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基
‑
O
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基；R
8a
和R
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；C1‑6烷基；
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基；
‑
C(＝O)
‑
NR
12a
R
12b
；和被一个、两个、或三个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氰基、卤代、
‑
S(＝O)2‑
C1‑4烷基、和
‑
O
‑
C1‑4烷基。4.如权利要求2所述的化合物，其中R
1a
表示
‑
C(＝O)
‑
NR
xa
R
xb
；R
xa
和R
xb
表示C1‑4烷基；R
1b
表示F；Y1表示
‑
O
‑
；R2是氢；U表示N；R3表示
‑
C1‑6烷基
‑
NR
8a
R
8b
、
‑
C1‑6烷基
‑
C(＝O)
‑
NR
9a
R
9b
、或
‑
C1‑6烷基
‑
OH；R
8a
和R
8b
各自独立地选自下组，该组由以下组成：氢；C1‑6烷基；
‑
C(＝O)
‑
C1‑4烷基；
‑
C(＝O)
‑
O
‑
C1‑4烷基；
‑
C(＝O)
‑
NR
12a
R
12b
；和被一个、两个、或三个取代基取代的C1‑6烷基，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下组成：氰基、卤代、
‑
S(＝O)2‑
C1‑4烷基、和
‑
O
‑
C1‑4烷基。5.如权利要求1所述的化合物，其中R
1a
表示
‑
C(＝O)
‑
NR
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡伟，戴学东，O，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：