可用作T细胞激活剂的经取代的喹唑啉基化合物制造技术

公开了式(I)的化合物：(I)或其盐，其中R1、R2、R4、R5、R6和m是本文所定义的。还公开了使用此类化合物抑制二酰基甘油激酶α(DGKα)和二酰基甘油激酶ζ(DGKζ)中之一或两者的活性的方法以及包含此类化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗病毒感染和增殖性障碍，诸如癌症。症。症。

Substituted quinazolino compounds useful as T cell activators

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作T细胞激活剂的经取代的喹唑啉基化合物
[0001]交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月23日提交的印度临时申请号201911053553的权益，将所述临时申请以其整体并入本文。
[0003]说明书
[0004]本专利技术总体上涉及激活T细胞、促进T细胞增殖和/或展现出抗肿瘤活性的经取代的喹唑啉基化合物。本文提供了经取代的喹唑啉基化合物、包含此类化合物的组合物、以及它们的使用方法。本专利技术进一步涉及包含根据本专利技术的至少一种化合物的药物组合物，其可用于治疗增殖性障碍(诸如癌症)和病毒感染。

技术介绍

[0005]人类癌症具有许多的遗传和表观遗传改变，产生了潜在地可被免疫系统识别的新抗原(Sjoblom等人,(2006)Science 314:268
‑
74)。由T淋巴细胞和B淋巴细胞构成的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多样的肿瘤抗原。此外，免疫系统展现了相当大的可塑性和记忆组分。成功地利用适应性免疫系统的所有这些属性将使得免疫疗法在所有癌症治疗方式中是独特的。然而，尽管在临床前模型和患者中观察到对癌症的内源性免疫反应，但是这种反应是无效的，并且已确证的癌症被认为是“自身”的并且被免疫系统所耐受。促成这种耐受状态的肿瘤可能利用若干种不同的机制来主动破坏抗肿瘤免疫力。这些机制包括功能失调的T细胞信号传导(Mizoguchi等人,(1992)Science 258:1795
‑
98)、抑制性调节细胞(Facciabene等人,(2012)Cancer Res.72:2162
‑
71)、以及指派内源性“免疫检查点”，所述免疫检查点用于下调适应性免疫反应的强度以及保护正常组织免受被肿瘤的附带损害以逃避免疫破坏(Topalian等人,(2012)Curr.Opin.Immunol.24:1
‑
6；Mellman等人(2011)Nature 480:480
‑
489)。
[0006]二酰基甘油激酶(DGK)是介导二酰基甘油向磷脂酸转化从而终止通过TCR信号传导通路传播的T细胞功能的脂质激酶。因此，DGK用作细胞内检查点，并且对DGK的抑制预期增强T细胞信号传导通路和T细胞激活。支持性证据包括显示出高反应性T细胞表型和改善的抗肿瘤免疫活性的DGKα或DGKζ的敲除小鼠模型(Riese M.J.等人,Journal of Biological Chemistry,(2011)7:5254
‑
5265；Zha Y等人,Nature Immunology,(2006)12:1343；Olenchock B.A.等人,(2006)11:1174
‑
81)。此外，观察到从人肾细胞癌患者分离的肿瘤浸润淋巴细胞过表达DGKα，所述DGKα导致受抑制的T细胞功能(Prinz,P.U.等人,J Immunology(2012)12:5990
‑
6000)。因此，DGKα和DGKζ被视为癌症免疫疗法的靶标(Riese M.J.等人,Front Cell Dev Biol.(2016)4:108；Chen,S.S.等人,Front Cell Dev Biol.(2016)4:130；Avila
‑
Flores；A.等人,Immunology and Cell Biology(2017)95:549
‑
563；Noessner,E.,Front Cell Dev Biol.(2017)5:16；Krishna,S.等人,Front Immunology(2013)4:178；Jing,W.等人,Cancer Research(2017)77:5676
‑
5686。
[0007]仍然需要可用作DGKα和DGKζ中之一或两者的抑制剂的化合物。另外，仍然需要可用作DGKα和DGKζ中之一或两者的抑制剂的化合物，所述化合物具有相对于其他二酰基甘油
激酶、蛋白激酶和/或其他脂质激酶的选择性。
[0008]因此，在恢复T细胞激活、降低抗原阈值、增强抗肿瘤功能和/或克服一种或多种内源性免疫检查点(诸如PD
‑
1、LAG
‑
3和TGFβ)的抑制作用方面安全且有效的药剂对于治疗患有增殖性障碍(诸如癌症)以及病毒感染的患者而言将是重要的补充。

技术实现思路

[0009]申请人已经发现了具有作为DGKα和DGKζ中之一或两者的抑制剂的活性的化合物。此外，申请人已经发现了具有作为DGKα和DGKζ中之一或两者的抑制剂的活性并且具有相对于其他二酰基甘油激酶、蛋白激酶和/或其他脂质激酶的选择性的化合物。提供的这些化合物可用作药物，所述药物具有希望的稳定性、生物利用度、治疗指数和对其可药用性重要的毒性值。
[0010]本专利技术提供了可用作DGKα、DGKζ、或DGKα和DGKζ两者的抑制剂的经取代的式(I)的喹唑啉基化合物，包括其盐和前药。
[0011]本专利技术还提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
[0012]本专利技术还提供了一种治疗与DGKα、DGKζ、或DGKα和DGKζ两者的活性相关的疾病或障碍的方法，所述方法包括向哺乳动物患者施用式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐。
[0013]本专利技术还提供了用于制备所述式(I)的化合物和/或其盐的方法和中间体。
[0014]本专利技术还提供了一种式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐，其用于疗法。
[0015]本专利技术还提供了式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐用于制造治疗增殖性障碍(诸如癌症和病毒感染)的药剂的用途。
[0016]式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的组合物可以用于治疗、预防或治愈病毒感染和各种增殖性障碍，诸如癌症。包含这些化合物的药物组合物可用于治疗、预防或减缓多种治疗领域中的疾病或障碍(诸如病毒感染和癌症)的进展。
[0017]随着本公开文本的继续，本专利技术的这些和其他特征将以扩展的形式阐述。
具体实施方式
[0018]本专利技术第一个方面提供至少一种式(I)的化合物：
[0019][0020]或其盐，其中：
[0021]R1是H、F、Cl、Br、
‑
CN、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被零至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
R
e
、或
‑
P(O)R
e
R
e
；
[0022]每个R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物：或其盐，其中：R1是H、F、Cl、Br、
‑
CN、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被零至4个R
1a
取代的C3‑4环烷基、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(O)NR
a
R
a
、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)
n
R
e
、或
‑
P(O)R
e
R
e
；每个R
1a
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、或
‑
NR
a
R
a
；每个R
a
独立地是H或C1‑3烷基；每个R
e
独立地是C3‑4环烷基或被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基；R2是H、被零至4个R
2a
取代的C1‑3烷基、被零至4个R
2a
取代的C2‑3烯基、或被零至4个R
2a
取代的C3‑4环烷基；每个R
2a
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
O(C1‑2烷基)、C3‑4环烷基、C3‑4烯基、或C3‑4炔基；R4是
‑
CH2R
4a
、
‑
CH2CH2R
4a
、
‑
CH2CHR
4a
R
4d
、
‑
CHR
4a
R
4b
、或
‑
CR
4a
R
4b
R
4c
；R
4a
和R
4b
独立地是：(i)被零至4个独立地选自以下的取代基取代的C1‑6烷基：F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
SCH3、C1‑3氟烷氧基、
‑
NR
a
R
a
、
‑
S(O)2R
e
、或
‑
NR
a
S(O)2R
e
；(ii)C3‑6环烷基、杂环基、苯基、或杂芳基，各自被零至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、
‑
CN、
‑
OH、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑4羟烷基、
‑
(CH2)1‑2O(C1‑3烷基)、C1‑4烷氧基、
‑
O(C1‑4羟烷基)、
‑
O(CH)1‑3O(C1‑3烷基)、C1‑3氟烷氧基、
‑
O(CH)1‑3NR
c
R
c
、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
P(O)(C1‑3烷基)2、
‑
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(C3‑6环烷基)、
‑
O(CH2)1‑2(吗啉基)、环丙基、氰基环丙基、甲基氮杂环丁烷基、乙酰基氮杂环丁烷基、(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷基、三唑基、四氢吡喃基、吗啉基、噻吩基、甲基哌啶基、和R
d
；或(iii)被一个选自以下的环状基团取代的C1‑4烷基：C3‑6环烷基、杂环基、芳基、和杂芳基，所述环状基团被零至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
NR
c
R
c
、
‑
NR
a
S(O)2(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)(C1‑3烷基)、
‑
NR
a
C(O)O(C1‑4烷基)、和C3‑6环烷基；或R
4a
和R
4b
与它们所附接的碳原子一起形成C3‑6环烷基或3至6元杂环基，各自被零至3个R
f
取代；每个R
f
独立地是F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基、
‑
OCH2CH＝CH2、
‑
OCH2C≡CH、
‑
NR
c
R
c
、或选自以下的环状基团：C3‑6环烷基、3至6元杂环基、苯基、单环杂芳基、和双环杂芳基，每个环状基团被零至3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、
‑
OH、
‑
CN、C1‑6烷基、C1‑3氟烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基、和
‑
NR
c
R
c
；R
4c
是C1‑6烷基或C3‑6环烷基，各自被零至4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、
‑
OH、
C1‑2烷氧基、C1‑2氟烷氧基、和
‑
CN；R
4d
是
‑
OCH3；每个R
c
独立地是H或C1‑2烷基；R
d
是被零至1个选自以下的取代基取代的苯基：F、Cl、
‑
CN、
‑
CH3、和
‑
OCH3；每个R5独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、被零至4个R
g
取代的C1‑6烷基、被零至4个R
g
取代的C1‑3烷氧基、被零至4个R
g
取代的C2‑4烯基、被零至4个R
g
取代的C2‑4炔基、被零至4个R
g
取代的C3‑4环烷基、被零至4个R
g
取代的苯基、被零至3个R
g
取代的噁二唑基、被零至4个R
g
取代的吡啶基、
‑
(CH2)1‑2(被零至4个R
g
取代的杂环基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
(CH2)1‑2NR
c
S(O)2(C1‑4烷基)、
‑
C(O)(C1‑4烷基)、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)O(C1‑4烷基)、
‑
C(O)O(C3‑4环烷基)、
‑
C(O)NR
a
R
a
、或
‑
C(O)NR
a
(C3‑4环烷基)，或与同一碳原子附接的两个R5形成＝O；每个R
g
独立地是F、Cl、
‑
CN、
‑
OH、C1‑3烷氧基、C1‑3氟烷氧基、
‑
O(CH2)1‑2O(C1‑2烷基)、C3‑5环烷基、或
‑
NR
c
R
c
；每个R6是H、F、Cl、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2、
‑
CF3、或
‑
OCH3；m是零、1、2或3；并且n是零、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中：R1是H、F、Cl、Br、
‑
CN、被零至4个R
1a
取代的C1‑3烷基、被零至3个R
1a
取代的环丙基、被零至3个R
1a
取代的C1‑3烷氧基、
‑
C(...

【专利技术属性】
技术研发人员：U，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：