作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物制造技术

本发明专利技术的化合物由具有式(I)的以下化合物表示，其中取代基R1、R4、L、M、X、Y和s如本文所定义。本发明专利技术的化合物还由具有式(Ia)、式(Ib)或式(Ic)的以下化合物表示，其中取代基R1‑

Dipeptide mimetics as inhibitors of human immune proteasome

The compounds of the present invention are represented by the following compounds having formula (I), wherein the substituents R1, R4, l, m, x, y and s are as defined herein. The compound of the invention is also represented by the following compounds with formula (IA), formula (IB) or formula (IC), wherein the substituent R1 \u2011

【技术实现步骤摘要】
作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物
[0001]本申请是申请号为201580056519.4、申请日为2015年8月12日、专利技术名称为“作为人免疫蛋白酶体的抑制剂的二肽模拟物”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2015/044876的国家阶段申请，该国际申请要求2014年8月18日提交的系列号为62/038,636的美国临时专利申请的权益，该申请的内容据此以引用的方式整体并入。
[0002]本专利技术是根据由美国国立卫生研究院颁发的第5R21AI101393号基金在美国政府的支持下完成的。美国政府对本专利技术享有一定的权利。


[0003]本专利技术涉及人免疫蛋白酶体的抑制剂。

技术介绍

[0004]蛋白酶体是存在于真核细胞的细胞溶质和细胞核中的大的ATP依赖性多亚基筒形N
‑
末端亲核体水解酶，并且负责大多数细胞蛋白质的降解(Baumeister等人，“The Proteasome：Paradigm of a Self
‑
Compartmentalizing Protease,”Cell 92:367
‑
380(1998)；Goldberg，A.L.，“Functions of the Proteasome:From Protein Degradation and Immune Surveillance to Cancer Therapy,”Biochemical Society Transactions 35：12
‑
17(2007))。蛋白酶体不仅通过降解控制许多关键的细胞检查点，而且还产生用于抗原呈递的肽(Goldberg，A.L.，“Functions of the Proteasome:From Protein Degradation and Immune Surveillance to Cancer Therapy,”Biochemical Society Transactions 35：12
‑
17(2007)；Rock等人，“Inhibitors of the Proteasome Block the Degradation of Most Cell Proteins and the Generation of Peptides Presented on MHC Class I Molecules,”Cell 78：761
‑
771(1994))。高度特异性蛋白酶体抑制剂可显著地限制对MHC I类分子的肽的总供给，从而阻断抗原呈递(Rock等人，“Protein Degradation and the Generation of MHC Class I
‑
Presented Peptides,”Advances in Immunology 80:1
‑
70(2002))。组成性蛋白酶体核心颗粒由于其沉降性质而被称为20S(c
‑
20S)。c
‑
20S核心内部存在具有不同特异性的三种蛋白酶(β1(半胱天冬酶样)、β2(胰蛋白酶样)和β5(胰凝乳蛋白样))的每一者的两个拷贝(Bedford等人，“Ubiquitin
‑
Like Protein Conjugation and the Ubiquitin
‑
Proteasome System as Drug Targets,”Nature Reviews.Drug Discovery 10：29
‑
46(2011))。然而，已对干扰素
‑
γ应答的淋巴细胞和细胞表达称为免疫蛋白酶体(i
‑
20S)的不同蛋白酶体，其中相应的蛋白酶是不同基因的产物：β1i、β2i和β5i。含有混合β亚基的中间蛋白酶体见于许多细胞中，例如在结肠和小肠的粘膜中(Guillaume等人，“Two Abundant Proteasome Subtypes that Uniquely Process Some Antigens Presented by HLA Class I Molecules,”Proc.Nat
’
l Acad.Sci.USA 107：18599
‑
18604(2010))。由免疫
‑
β亚基置换组成性亚基的影响包括蛋白水解活性提高和活性位点的肽偏好改变(Rock等人，“Proteases in MHC Class I Presentation and Cross
‑
Presentation,”Journal of Immunology 184：9
‑
15d(2010))。例如，胱天蛋白酶样β1置换β
1i优先在小的疏水残基之后而不是在天冬氨酸之后裂解(Huber等人，“Immuno
‑
and Constitutive Proteasome Crystal Structures Reveal Differences in Substrate and Inhibitor Specificity,”Cell 148：727
‑
738(2012))。这导致肽产物改变，使得组合缺乏β1i、β2i和β5i的小鼠能存活、生育且健康，但表达与野生型小鼠不同的抗原肽库，这由它们排斥同基因野生型脾细胞得到证明(Kincaid等人，“Mice Completely Lacking Immunoproteasomes Show Major Changes in Antigen Presentation,”Nature Immunology 13：129
‑
135(2012))。Hu c
‑
20S和i
‑
20S似乎通过不同的途径调节细胞因子产生(Muchamuel等人，“A Selective Inhibitor of the Immunoproteasome Subunit LMP7 Blocks Cytokine Production and Attenuates Progression of Experimental Arthritis,”Nature Medicine 15：781
‑
787(2009))。Hu c
‑
20S经由IκB(细胞溶质中的NF
‑
κB的结合配偶体)控制NF
‑
κB的活化(Perkins，N.D.，“Integrating Cell
‑
Signalling Pathways with NF
‑
[Kappa]B and IKK Function,”Nat.Rev.Mol.Cell Biol.8：49
‑
62(2007))，且c
‑
20S的抑制阻断NF
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)的化合物在制备用于抑制细胞或组织中蛋白酶体活性的药物中的用途：其中L是—(CR3R
x
)
p
—；M是—(CR2R
y
)—、—(CH2)
‑
(CR2R
y
)—或—(CR2R
y
)
‑
(CH2)—；R1是未取代的单环或双环芳基，其中所述芳基具有6至14个碳原子；R2是C1‑6烷基；R3是H或—(CH2)
m
C(O)NHR5；R4选自下组：R5是C1‑6烷基；R是H或C1‑6烷基；R
x
是H；R
y
是H；X是—(CH2)
q
—；Y是O；m是1或2；...

【专利技术属性】
技术研发人员：林钢，C，
申请(专利权)人：康奈尔大学，
类型：发明
国别省市：