修饰的FGF-21多肽及其用途制造技术

提供了修饰的FGF

Modified FGF-21 polypeptide and its application

【技术实现步骤摘要】
修饰的FGF
‑
21多肽及其用途
[0001]本申请是申请日为2015年10月23日的第201580070276.X号专利技术名称为“修饰的FGF
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21多肽及其用途”的中国专利申请的分案申请。
专利

[0002]本专利技术涉及含有内部缺失的任选地经肽置换的修饰的FGF
‑
21多肽及其用于治疗或预防疾病和病症的用途。
[0003]专利技术背景
[0004]成纤维细胞生长因子是广泛表达于发育和成熟组织中的多肽(Baird等，Cancer Cells,3:239
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243,1991)，其在多个生理功能中起关键作用(McKeehan等，Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.59:135
‑
176,1998；Burgess,W.H.等，Annu.Rev.Biochem.58:575
‑
606(1989)。根据文献，FGF家族由至少二十二个成员组成(Reuss等，Cell Tissue Res.313:139
‑
157(2003))。
[0005]成纤维细胞生长因子21(FGF
‑
21)已描述于文献中(Nishimura等，Biochimica et Biophysica Acta,1492:203
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206(2000)；WO 01/36640；和WO 01/18172及美国专利公开No.20040259780，其各自通过提述以其整体并入本文)。不同于其他FGF，已报导FGF
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21不具有增殖及致瘤效应(Ornitz和Itoh,Genome Biology 2001,2(3):评述3005.1
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3005.12)。
[0006]一些FGF
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21多肽及其用途描述于美国专利公开No.20010012628、美国专利No.6,716,626,U.S、美国专利公开No.2004/0259780、WO 03/011213、Kharitonenkov等J Clin Invest.2005年6月；115(6):1627
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35；WO 03/059270；美国专利公开No.2005/0176631，WO 2005/091944；WO 2007/0293430；美国专利公开No.2007/0293430：WO/2008/121563；美国专利No.4,904,584；WO 99/67291；WO 99/03887；WO 00/26354及美国专利No.5,218,092中，其各自通过提述以其整体并入本文。
[0007]已报导人FGF
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21在体内倾向于经历蛋白水解，在体外形成聚集体，经历脱酰胺(Gimeno和Moller,Trends Endocrinol Metab.2014Jun；25(6):303
‑
11；美国专利No.8,361,963；Hecht等，PLoS One.2012；7(11):e49345；美国专利公开No.2007/0293430；WO 2006/0065582)，有可能限制含有FGF
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21的药物组合物的储存期限。聚集体及脱酰胺形式的治疗性多肽可潜在地增加免疫原性(参见美国卫生及公共服务部(U.S.Department of Health and Human Services),“Immunogenicity Assessment for Therapeutic Protein Products”，2014年8月；Subramanyam(编)，“Therapeutic Protein Immunogenicity Focus Group Newsletter”，American Association of Pharmaceutical Scientists，第1卷，第3期(2011年12月))。
[0008]以WO 2008/121563和美国专利公开No.2008/0255045公开的先前工作指示，经修饰以在特定位置含有连接至聚(乙二醇)的非天然编码的氨基酸的一些人FGF
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21多肽展现出增加的体内半衰期和/或保留的生物活性。然而，例示的人FGF
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21多肽不包括本文所述的序列缺失或取代。
[0009]纤维化是在器官或组织中过量纤维结缔组织的形成。纤维组织的过量沉积与可导
致器官或组织功能损伤的病理性条件相关。受影响器官可包括肺(肺纤维化(lung/pulmonary fibrosis))、肝脏(肝纤维化(liver/hepatic fibrosis))、肾脏(肾纤维化(kidney/renal fibrosis))及心脏(心脏纤维化)。纤维化还可影响其他组织及器官，包括关节、皮肤、肠、骨髓及其他组织及器官。例示性纤维化病况或疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其影响肝脏；糖尿病性肾脏疾病及糖尿病性肾病变，其影响肾脏；及代谢性心脏衰竭，其影响心脏。例如，NASH的特征在于食用极少或不食用酒精的人的肝脏中的脂肪、炎症和损伤且可导致肝硬化。NASH倾向于在通常具有升高的血脂水平和患糖尿病或前驱糖尿病的超重或肥胖中年人中诊断出来。
[0010]本专利技术的实施方案此外还阐述了与FGF
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21多肽的活性和生产相关的问题，具有改进的生物学或药理学特性(如改进的治疗性半衰期)的FGF
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21多肽的生产，和治疗或预防疾病和病症的方法。

技术实现思路

[0011]本文提供修饰的FGF
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21多肽，其包含具有选自SEQ ID NO:1
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7的氨基酸序列的多肽，只是其中所述氨基酸序列包含：(i)2至19个氨基酸(如5至19个氨基酸)的内部缺失，其中所述内部缺失在与SEQ ID NO:1的氨基酸116至134对应的区域内，其中所述内部缺失由长度为0至12个氨基酸的置换肽置换；和(ii)9个或少于9个额外氨基酸取代、缺失和/或插入。
[0012]本文还提供包含本文所述的修饰的FGF
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21多肽的任一种和药学上可接受的载剂或赋形剂的组合物。
[0013]本文提供修饰的FGF
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21多肽，其包含具有选自SEQ ID NO:1
‑
7的氨基酸序列的多肽，只是其中所述氨基酸序列包含：(i)2至19个氨基酸(如5至19个氨基酸)的内部缺失，其中所述内部缺失在与SEQ ID NO:1的氨基酸116至134对应的区域内，其中所述内部缺失由长度为0至12个氨基酸的置换肽置换；和(ii)9个或少于9个额外氨基酸取代、缺失和/或插入。
[0014]本文还提供在对其有需要的患者中调节葡萄糖及脂质稳态、葡萄糖摄入、GLUT 1表达和/或葡萄糖、甘油三酯、胰岛素或胰高血糖素血清浓度的至少一项的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所述的修本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种修饰的FGF
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21多肽，其包含(a)无N末端甲硫氨酸的SE...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：