益母草碱在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物中的应用技术方案

本发明专利技术提供了益母草碱在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。本发明专利技术通过吸烟联合LPS呼吸道滴注、HDM和CTGF诱导并获得了慢阻肺、哮喘以及肺纤维化的动物或细胞模型，验证了益母草碱能够增强动物模型的肺功能，抑制血清中CD48和IgE的分泌，且能够作用于支气管上皮细胞，降低脂氧合酶的含量、抑制PDE酶活性等，进而阻止由多种介质分子引起的高气道反应、过敏反应、气管强直收缩等，有效预防或治疗哮喘、慢阻肺、肺纤维化等多种呼吸系统疾病，且益母草碱无副作用，使用安全。使用安全。

Application of Leonurus Leonuri in the preparation of drugs for the prevention or treatment of respiratory diseases

【技术实现步骤摘要】
益母草碱在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及益母草碱的新用途，具体涉及益母草碱在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。

技术介绍

[0002]呼吸系统疾病是一种常见的多发病，主要病变在气管、支气管、肺部及胸腔，严重者可导致呼吸困难、甚至因呼吸衰竭而亡。呼吸系统疾病中最为常见的是慢阻肺(慢性阻塞性肺病，chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、哮喘、肺纤维化等。
[0003]COPD由于其患病人数多、死亡率高，已成为一个重要的公共卫生问题，至今尚无根治方法。目前，COPD居全球死亡原因的第4位，并根据世界卫生组织的公布，2020年COPD位居世界疾病经济负担的第5位。COPD是一组慢性气流阻塞性疾病的统称，包括有气流阻塞的慢性支气管炎和肺气肿等。目前普遍认为COPD以气道、肺实质的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡中性粒细胞、单核细胞以及淋巴细胞的增加。目前治疗慢阻肺的西药主要有支气管扩张剂包括茶碱类、β2激动剂和抗胆碱能药物，并配合氧疗、抗生素、激素及辅助通气等对症处理。但抗菌素长期使用易出现耐药和毒副反应，而反复感染的患者常选用高档抗菌素，其价格昂贵，病者难以承受；而激素则具有较强的副作用。
[0004]此外，哮喘也是一种常见呼吸系统疾病，其是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症，已成为严重威胁公众健康的一种主要慢性疾病。目前西医治疗哮喘的方式多依靠支气管扩张药或吸氧使症状缓解，并没有针对哮喘病的发病原因进行治疗。这种治标不治本的方式容易使人产生依赖性并且反复发作，还具有副作用，会严重影响患者正常生活。
[0005]在呼吸系统疾病，特别是COPD、哮喘和支气管炎长期发病过程中，白三烯、组胺、黏附分子以及CD48是最为关键的介质分子，从传统中药中寻找能够有效抑制白三烯、组胺以及黏附分子和CD48形成的中药单体用于防治呼吸系统疾病的药物是目前药物研究的热点。
[0006]中草药益母草唇形科植物，最早收载于《神农本草经》、《本草纲目》等古籍中，有活血调经、利尿消肿的功效。益母草常用于月经不调、痛经、经闭、恶露不尽、水肿尿少、急性肾炎水肿等治疗。益母草碱是传统中药益母草的特异成分，大量文献及专利已报道了益母草碱能够抑制血管平滑肌收缩，对心肌和脑缺血的有效保护作用；还被发现益母草碱可降低血脂，并有效改善血管性痴呆大鼠的认知障碍。
[0007]但迄今，尚未见有关益母草碱对呼吸系统疾病影响的相关报道，更未见其对COPD以及支气管哮喘等的研究报道，也未见其对肺纤维化的影响研究。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于提供了益母草碱在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物中的应用，尤其是对慢阻肺、哮喘、肺纤维化具有显著的预防或治疗作用。
[0009]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案予以实现：
[0010]本专利技术提供了益母草碱或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。
[0011]进一步的，所述益母草碱的分子式为C
14
H
21
N3O5，分子量为311.33，其具体结构式如下：
[0012][0013]进一步的，所述呼吸系统疾病为慢阻肺、哮喘、肺纤维化、气管炎或支气管炎。
[0014]进一步的，所述益母草碱的每日的小鼠给药剂量为5～100mg/kg。
[0015]进一步的，由所述益母草碱预防或治疗小鼠呼吸系统疾病的有效剂量推算至临床每日成人的给药剂量为30mg/d
‑
500mg/d。
[0016]本专利技术利用吸烟联合LPS呼吸道滴注诱导获得小鼠慢阻肺COPD模型，实验验证了所述益母草碱能够有效作用于COPD动物模型的肺部，并能够有效增强慢阻肺动物模型的肺功能，降低其肺泡中的中性粒细胞的数量、白三烯和组胺的含量以及抑制血清中CD48的分泌。
[0017]本专利技术利用HDM诱导获得了小鼠哮喘模型和哮喘细胞模型，实验验证了所述益母草碱能够显著降低哮喘动物模型中血清中IgE的含量以及气道中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量，并抑制CD48的分泌；同时所述益母草碱能够作用于支气管上皮细胞，并明显降低哮喘细胞模型中哮喘介质脂氧合酶LOX的含量、增敏介质E
‑
caderin和N
‑
cadherin的表达水平、PDE酶的活性，以及促进细胞内信号分子cAMP的释放，并提高PKA激酶的活性。
[0018]本专利技术利用CTGF诱导获得了肺纤维化细胞模型，实验验证了所述益母草碱能够降低肺纤维化细胞模型中的关键转化生长因子TGF
‑
β、关键蛋白MMP9和TIMP
‑
2的表达水平。
[0019]本专利技术还提供了一种用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物，所述药物含有益母草碱或其药学上可接受的盐。
[0020]进一步的，所述药物为单组份或与药学上可接受的载体或赋形剂组合而成的复方制剂。
[0021]进一步的，所述药物为片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂。
[0022]本专利技术与现有技术相比，具有以下优点和有益效果：
[0023]本专利技术通过构建多种呼吸系统疾病，比如慢阻肺、哮喘以及肺纤维化的动物或细胞模型，验证了益母草碱能够通过调整与疾病相关的多种介质分子和信号分子的分泌、蛋白的表达或酶活等，进而达到预防或治疗慢阻肺、哮喘以及肺纤维化的目的，且还经过实验验证，在预防或治疗呼吸系统疾病的过程中，所述益母草碱无副作用，安全可靠，因此益母草碱有望成为或用于防治多种呼吸系统疾病的药物或主要功效成分，为呼吸系统疾病提供新的治疗思路。
具体实施方式
[0024]以下结合具体实施例对本专利技术的技术方案做进一步详细的说明。
[0025]益母草碱(市售)，白色粉末，其分子式为C
14
H
21
N3O5，分子量为311.33，熔点为238℃，具体结构式如下：
[0026][0027]实施例1：益母草碱对吸烟联合LPS呼吸道滴注诱导的小鼠慢阻肺COPD模型的肺功能、肺泡中性粒细胞占比、白三烯相关炎症蛋白的影响
[0028]将30只小鼠随机分为5组，每组6只，分别为空白组、模型组、低剂量组、高剂量组和阳性药物组。实验前，将香烟放入烟雾发生器中(30支/次)，将所有小鼠放置于染毒箱(尺寸为80厘米
×
80厘米
×
80厘米)中。除空白组外，其他组点燃香烟后，通过注射器的自动抽吸作用将烟雾注射进染毒箱内，使小鼠吸烟，每天早晚两次，每次持续30min，间隔4小时以上，连续吸烟40天，在此过程中需确保五分钟内将香烟全部燃完。吸烟的第19天和第38天，除空白组外，其余组小鼠均采用10％水合氯醛溶液腹腔注射麻醉，待麻醉后暴露气管，并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.益母草碱或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗呼吸系统疾病的药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述呼吸系统疾病为慢阻肺、哮喘、肺纤维化、气管炎或支气管炎。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述益母草碱的每日成人给药剂量为30 mg/d
ꢀ‑
500 mg/d。4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述益母草碱能够增强肺功能，并降低肺泡中的中性粒细胞的数量、白三烯和组胺的含量。5.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述益母草碱能够显著降低血清中IgE的含量和气道中嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的数量，以及抑制血清中CD48的分泌。6.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述益母草碱能够明显降低细胞内脂氧合酶LOX的含量、增敏介质E
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caderin和N<...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝杰杰，白董慧，李海花，于广利，管华诗，
申请(专利权)人：中国海洋大学，
类型：发明
国别省市：