天然产物veranamine生物碱的制备方法技术

本发明专利技术为天然产物veranamine生物碱的制备方法。该方法通过将7

Preparation method of natural product veranamine alkaloid

【技术实现步骤摘要】
天然产物veranamine生物碱的制备方法


[0001]本专利技术涉及天然产物veranamine生物碱的制备方法，属于资源与医药化工


技术介绍

[0002]天然产物veranamine是一种具有苯并[c][2,7]萘啶骨架的海洋生物碱。2009年，veranamine由哈曼等人从佛罗里达群岛的海洋海绵Verongula rigida中首次分离得到，研究发现其具有良好的抗抑郁、抗焦虑活性，具有很高的研究价值(WO2009/049030)。
[0003]目前veranamine生物碱主要是通过从海洋海绵中分离提取获得，由于该活性成分在天然物中含量很低，开发成本较高，限制了其生物活性研究。因此探索原料易得、产率高、条件温和、实验操作简单的新路线合成veranamine十分重要。
[0004]天然产物veranamine的化学名称为8
‑
溴
‑
4,5,5
‑
三甲基
‑
5,6
‑
二氢苯并[c][2,7]萘啶，目前已报道的veranamine生物碱的合成方法主要有以下两种：
[0005](1)2014年，Liang课题组报道一种简易的合成方法(CN104447736)，如反应式1所示，该方法以2
‑
溴
‑5‑
硝基苯胺为起始原料，首先与2
‑
甲基
‑3‑
丁炔
‑
2醇在双三苯基磷二氯化钯及碘化亚铜催化下发生偶联反应生成4
‑
(2
‑
氨基
‑4‑
硝基苯基)
‑2‑
甲基
‑3‑
丁炔
‑2‑
醇(产率为95％)，在1
‑
萘胺和酸催化剂存在下发生环合反应得到2,2
‑
二甲基
‑7‑
硝基
‑
2,3
‑
二氢喹啉
‑
4(1H)
‑
酮(产率为87％)，再在四氢吡咯存在下与3
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三嗪反应得到4,5,5
‑
三甲基
‑8‑
硝基
‑
5,6
‑
二氢苯并[c][2,7]萘啶(产率为67％)，然后经铁粉/乙酸还原得到4,5,5
‑
三甲基
‑8‑
氨基
‑
5,6
‑
二氢苯并[c][2,7]萘啶，最后与亚硝酸钠发生重氮化反应、再与溴化亚铜发生溴代反应得到终产物veranamine(6)(两步产率为63％)，专利中只有veranamine的氢谱数据。
[0006][0007](2)2020年，Anna等人报道了一种新的合成方法(Kochanowska
‑
KaramyanAJ；Araujo H C；Zhang X；El
‑
Alfy A；Carvalho P；Avery M A；Holmbo S D；Magolan J；Hamann M T.Journal of Natural Products.2020,83(4):1092
‑
1098)，该方法从3
‑
溴苯胺出发，首先与丙酮发生改良Skraup环缩合反应生成7
‑
溴
‑
2,2,4
‑
三甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉(产率为
78％)，再经过二氧化硒氧化生成7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
甲醛(产率为72％)，然后在碘化锌的存在下与三甲基氰硅烷反应生成2
‑
(7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)
‑2‑
(三甲基亚磺酰基)乙腈，再经氢化铝锂还原后直接在三乙胺作用下与醋酸酐发生二乙酰基化反应生成2
‑
乙酰氨基
‑1‑
(7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)乙酸乙酯(以上三步总收率为85％)，最后通过Pictet Gams反应的乙烯基异构形式将化合物2
‑
乙酰氨基
‑1‑
(7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)乙酸乙酯直接环化和脱水成veranamine(6)(产率为52％)，总收率为25％，具体如反应式2所示。
[0008][0009]目前以2
‑
溴
‑5‑
硝基苯胺为起始原料的方法存在原料价格高、实验操作复杂等缺点；而以3
‑
溴苯胺为起始原料的方法存在使用毒性极高的反应物(如三甲基氰硅烷)、反应条件苛刻等缺点。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于针对现有技术中原料、反应条件苛刻造成收率低的缺点，提供一种以3
‑
溴苯胺(1)为原料，合成天然产物生物碱veranamine的方法。本专利技术通过将7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
甲醛(3)与硝基甲烷发生加成反应生成1
‑
(7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)
‑2‑
硝基乙烷
‑1‑
醇(4)，从而避免使用毒性极高的三甲基氰硅烷作为原料；将2
‑
乙酰氨基
‑1‑
(7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)乙酸乙酯(5)在三氯氧磷作用下关环，相对于使用强腐蚀性的五氧化二磷以且微波加热，反应条件简单且安全。本专利技术反应的总收率由25％提高到了28.3％，简化了实验操作，优化了反应条件，大大提高了路线的可行性。
[0011]本专利技术的技术方案为：
[0012]天然产物veranamine生物碱的制备方法，包括以下步骤：
[0013](1).7
‑
溴
‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.天然产物veranamine生物碱的制备方法，其特征为该方法包括以下步骤：(1).7
‑
溴
‑
2,2,4
‑
三甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉(2)的制备：将3
‑
溴苯胺(1)和碘溶解在丙酮中，在62～70℃下搅拌回流110
–
135小时，反应完成后真空脱溶，柱层析提纯即得纯品7
‑
溴
‑
2,2,4
‑
三甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉；反应物的摩尔比为：3
‑
溴苯胺:碘＝1:(0.05
–
0.25)；每mmol 3
‑
溴苯胺加入20
–
40mL丙酮；(2).7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
甲醛(3)的制备将7
‑
溴
‑
2,2,4
‑
三甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉(2)溶于1,4
‑
二氧六环中，向其中加入二氧化硒和水，将混合物加热回流3
–
5小时，反应完成后真空脱溶，再经萃取、洗涤，有机相干燥后真空脱溶，所得残留物柱层析提纯即得纯品7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
甲醛；反应物的摩尔比为，7
‑
溴
‑
2,2,4
‑
三甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉:二氧化硒＝1:(1.1
–
3.2)；溶剂体积比为，水:1,4
‑
二氧六环＝1:(60
–
77)；每mmol 7
‑
溴
‑
2,2,4
‑
三甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉加入(3
–
7)mL 1,4
‑
二氧六环；(3).1
‑
(7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)
‑2‑
硝基乙烷
‑1‑
醇(4)的制备将7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
甲醛(3)和硝基甲烷溶解在混合溶剂中，在
‑
5～3℃下搅拌并向其中加入碱，继续在
‑
5～3℃下反应20
–
30小时，反应完成后真空脱溶，向残留物中加入水和二氯甲烷，分层后水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后真空脱溶，所得残留物柱层析提纯即得纯品1
‑
(7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)
‑2‑
硝基乙烷
‑1‑
醇；反应物的摩尔比为，7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
甲醛:硝基甲烷:碱＝1:(1.8
–
2.0):(0.07
–
0.15)；所述的混合溶剂的组成为脂肪醇与醚，体积比为，脂肪醇:醚＝1:(1
–
1.5)；每mmol 7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
甲醛加入(1
–
1.5)mL脂肪醇；(4).2
‑
乙酰氨基
‑1‑
(7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基
‑
1,2
‑
二氢喹啉
‑4‑
基)乙酸乙酯(5)的制备将1
‑
(7
‑
溴
‑
2,2
‑
二甲基<...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢爱党，马钰聪，薛伟，苑文英，殷向阳，
申请(专利权)人：河北工业大学，
类型：发明
国别省市：