1-（4-苄氧基-苄基）-3-甲基-硫脲的新型晶型的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲的新型晶型的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种1
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲化合物的制备方法以及上述化合物的新型稳定晶型A的制备方法。

技术介绍

[0002]RORα(或NR1F1，也称为RORA或RZR)是类固醇激素受体超家族的成员，是一种调节基因表达的转录因子。已知，这些RORα基因的激活可用于预防或治疗代谢性疾病或炎症性疾病。
[0003]化学式1所示的化合物是一种激活RORα基因的物质，公开于韩国授权专利10
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1450960及美国专利公开号US 2018/0265462。
[0004]化学式1：
[0005][0006]韩国授权专利10
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1450960及美国专利公开号US 2018/0265462中还记载了1
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲(以下，称为“化学式1所示的化合物”)的制备方法，通过引用方式将其并入本说明书。此外，这些内容在Arch Pharm Res Vol 35，No 8，1393
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1401，2012中也有所公开。
[0007]上述韩国授权专利10<br/>‑
1450960、美国专利公开号US 2018/0265462及Arch Pharm Res Vol 35，No 8，1393
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1401，2012公开了化学式1所示的化合物的制备方法，如下述反应式A所示，包括以下步骤：i)通过使用钛(IV)催化剂使苯甲醛结构的化合物与亚硫酰脲反应，制备反应中间体；ii)对上述反应中间体进行还原胺化反应，制备化学式1所示的化合物；以及iii)过滤或通过柱层析纯化化学式1所示的化合物。
[0008]反应式A：
[0009][0010]具体地，在韩国授权专利10
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1450960及美国专利公开号US 2018/0265462中，将4
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苄氧基苯甲醛和过量的N
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甲基亚硫酰脲置于反应容器中并溶于四氢呋喃溶剂中，然后加入1.7当量的异丙氧基氧化钛(IV)，在回流条件下合成反应中间体亚胺化合物，并在室温下使用硼氢化钠试剂进行还原反应，合成所需的化学式1所示的化合物，合成收率为30％。
[0011]此外，Arch Pharm Res Vol 35，No 8，1393
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1401，2012中公开了使用与上述方法相同的反应式A，合成化学式1所示的化合物，然后将得到的化合物用硅胶柱层析纯化，合成化学式1所示的化合物，合成收率为30％。
[0012]像这样，用于制备上述化学式1所示的化合物的已知方法中所使用的异丙氧基氧化钛(IV)是可燃性物质，当暴露于湿气时，该试剂会很好地分解并影响合成收率，并且，由于闪点(flash point)非常低，仅为45℃，因此应谨慎使用和储存。另外，当使用由该试剂制备的化合物用于医药品时，应严格管理钛金属。一般来说，这些试剂可以工业化利用，但考虑到安全性和环境等问题，需要进行非常严格的管理，并且在维持所用试剂的质量方面可能存在一定的困难。为了解决这些问题，尝试使用各种试剂进行反应，但无法合成目标化合物或者无法以期望的合成收率获得目标化合物。
[0013]并且，在小规模(数百mg规模)下，一步合成收率非常低，仅为30％，柱层析纯化的工艺在经济方面不利于商业化生产。
[0014]另一方面，此前从未报道过上述化学式1所示的化合物的晶型。当利用上述反应条件制备化学式1所示的化合物时，确认到化合物的晶型不恒定，其稳定性降低。根据公布的指南或每个国家的法规，药物活性成分需要满足一些基本要求。例如，药物成分的稳定性、药物剂型制备过程中的稳定性以及药物物质在最终药物组合物中的稳定性。尽管影响这些药物活性物质稳定性的因素各不相同，但众所周知，相同活性物质的晶型形式可以具有实质上不同的药物学上重要的特性，例如稳定性、洗脱能力以及生物利用度。鉴于这些观点，判断上述制备方法难以商业化利用。
[0015]因此，本专利技术人试图寻找使用稳定、可商业化利用的试剂的同时提高合成收率以适合商业大规模生产的制备方法。尤其，基于对稳定晶型的化学式1所示的化合物的制备方法研究的结果，确保了可商业化利用且经济高收率的制备具有稳定形式的晶型的化学式1所示的化合物的改进的方法，并确认了其可以适用于大规模生产，从而完成了本专利技术。
[0016]现有技术文献
[0017]专利文献
[0018]韩国授权专利10
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1450960
[0019]美国专利公开号US 2018/0265462
[0020]非专利文献
[0021]Arch Pharm Res Vol 35，No 8，1393
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1401，2012

技术实现思路

[0022]技术问题
[0023]本专利技术的目的在于提供可商业化利用的1
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲的制备方法。
[0024]本专利技术的另一目的在于提供作为1
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲的稳定形式的
晶型A的制备方法。
[0025]技术方案
[0026]以下，对本专利技术进行详细说明。
[0027]本专利技术涉及化学式1所示的1
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(4
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲化合物及其晶型A的制备方法。
[0028]在一种实施方式中，本专利技术提供晶型A的化学式1所示的化合物的制备方法，其包括：步骤i)，使用苯甲醛结构的化合物、亚硫酰脲、被1个至3个烷基取代的硅烷试剂及三氟乙酸来制备化学式1所示的化合物；以及步骤ii)，通过将上述化学式1所示的化合物浆化或结晶来制备新型晶型A。
[0029]具体地，上述制备方法可以如下述反应式B所示。
[0030]反应式B：
[0031][0032]以下，对本专利技术的制备方法的各步骤进行详细说明。
[0033]在上述步骤i)中，在被1个至3个烷基取代的硅烷及三氟乙酸的存在下，将4
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(苄氧基)苯甲醛与N
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甲基硫脲进行反应，合成化学式1所示的化合物。具体地，在上述步骤i)中，将4
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(苄氧基)苯甲醛、N
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种晶型A的1
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲化合物的制备方法，其特征在于，包括：步骤(a)，在被1个至3个烷基取代的硅烷及三氟乙酸的存在下，将4
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(苄氧基)苯甲醛与N
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甲基硫脲进行反应，得到1
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲化合物；以及步骤(b)，通过将得到的上述1
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(4
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲化合物在溶剂中结晶来得到晶型A，上述晶型A显示包括选自由10.9、13.4、15.3、15.9、16.3、19.6、21.6、23.0、24.4、27.0、27.4及29.4组成的组中的四个或更多个衍射角2θ
±
0.2
°
处的特征峰的粉末X射线衍射光谱。2.根据权利要求1所述的晶型A的1
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(4
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲化合物的制备方法，其特征在于，上述取代的硅烷选自由三乙基硅烷、三正丙基硅烷、三正己基硅烷、二乙基甲基硅烷及乙基二甲基硅烷组成的组中。3.根据权利要求1所述的晶型A的1
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(4
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲化合物的制备方法，其特征在于，上述取代的硅烷为三乙基硅烷。4.根据权利要求1所述的晶型A的1
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(4
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苄氧基
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苄基)
‑3‑
甲基
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硫脲化合物的制备方法，其特征在于，步骤(b)中的上述溶剂选自由乙酸乙酯、二乙醚、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N
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甲基
‑2‑
吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、水、正庚烷及其混合溶剂组成的组中。5.根据权利要求1所述的晶型A的1
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(4
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【专利技术属性】
技术研发人员：郭祐宁，徐城基，金兴载，
申请(专利权)人：泰希诺德生物科技公司，
类型：发明
国别省市：