药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及包含抗体或其抗原结合片段、环糊精和甲硫氨酸的液体药物制剂。另外，其涉及通过添加甲硫氨酸和环糊精来减少液体药物制剂中抗体或其抗原结合片段的沉淀的方法。具体地，液体药物制剂包含抗硬骨素抗体、羟基丙基

Pharmaceutical preparations

【技术实现步骤摘要】
药物制剂
[0001]本申请是申请日为2017年3月9日、专利技术名称为“药物制剂”的中国专利技术专利申请No.201780016205.0的分案申请。
专利

[0002]本专利技术属于药物制剂领域。更具体地，其涉及包含抗体、环糊精和甲硫氨酸的药物制剂。
[0003]专利技术背景
[0004]抗体是大而复杂的分子，并且当以高浓度储存一段时间时固有地呈现化学和物理不稳定性。典型的化学不稳定性可导致脱酰胺、水解、氧化、β
‑
消除或二硫键交换。物理不稳定性可导致变性、聚集或沉淀。
[0005]抗体可被配制成冷冻干燥的，即冻干形式，用于在施用前不久在溶剂中重建。冷冻干燥的抗体制剂往往比液体水基制剂更稳定，因为水是反应物或促进反应物的转移，因此对化学降解和蛋白质不稳定性至关重要。尽管不太稳定，但最近人们开始关注抗体的液体制剂。与冷冻干燥的制剂相比，这些制剂可被患者和保健专业人员更容易和更方便地处理和施用。液体制剂不需要重建，并且可用最少的制备而施用。然而，在液体制剂中稳定蛋白质以避免或最小化聚集、沉淀或降解仍然具有特别的挑战性。随着不溶性物质或沉淀物的形成，聚集是一个特别的问题。这可导致各种问题。首先，聚集体形成可导致抗体活性减小或不再具有活性；聚集物可在施用后引起不希望的和意外的免疫反应，最后聚集物可妨碍药物制剂的适当施用，例如，通过阻塞注射器或泵。这些问题在用于皮下施用的液体制剂(其中抗体以高浓度存在于比静脉内输注小得多的体积中)中甚至更加明显。
[0006]防止聚集的典型策略是向抗体制剂中添加稳定剂。常用的稳定剂包括糖、盐、游离氨基酸、多元醇、聚乙二醇(PEG)和其他聚合物，诸如可以减少蛋白质间相互作用的聚山梨醇酯或泊洛沙姆。
[0007]环糊精(有时称为环状直链淀粉)是由在环中结合在一起的糖分子(环状低聚糖)组成的化合物家族。环糊精通过酶促转化由淀粉产生。它们被认为是安全的并且广泛用于食品、药物递送和化学工业，以及农业和环境工程。环糊精由5个或更多个1
‑
>4连接的α
‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷单元组成，如在直链淀粉中。典型的环糊精在一个环中含有6个(α
‑
环糊精)、7个(β
‑
环糊精)或8个(γ
‑
环糊精)葡萄糖单体单元，从而形成锥形形状，其中内部是疏水性的并且外部是亲水性的。疏水空腔提供了可将非极性化合物例如非极性氨基酸包含在其中并形成复合物的环境。
[0008]WO2010057107描述了使用环糊精(CD)减少生理条件下的聚集。此外，环糊精及其衍生物已被用作水溶性差的药物的增溶剂。在液体制剂中包含环糊精的目前可用的药品包括Sporanox
TM
(Janssen,Belgium)、保达新(Ono,Japan；Schwarz,Germany)、Prostandin 500(Ono,Japan)、Geodon
TM
(Pfizer,USA)、VFEND
TM
(Pfizer,USA)、MitoExtra Mitozytrex
TM
(Novartis,Switzerland)和Voltaren Optha
TM
(Novartis,Switzerland)(Szejtli J.,Pure Appl.Chem.76:1825
‑
1845(2004)；Loftsson T.等，Expert Opin.Drug Deliv.2,335
‑
351
(2005))。这些制剂中的大多数用于小分子化合物。通常在低环糊精浓度下获得最大益处，并且益处通常仅部分地依赖于浓度。例如，0.5％HP
‑
β
‑
环糊精最佳地抑制IL
‑
2的聚集。(Loftsson T.和Brewster M.E.,J Pharm Sci 85:1017
‑
1025(1996))。以约2
‑
6％存在的CD改善了人生长激素的溶解度，其中发现α和γ环糊精的效果比β环糊精低几倍。(Otzen,D.E.等，Protein Sci.11:1779
‑
1787(2002))。
[0009]虽然抗体的一级序列确定其pI，并且其本质上负责其在施用时沉淀的倾向(例如pH变换)，但制剂组合物将另外地影响该行为并且还影响其他性质，包括粘度和重量摩尔渗透压浓度。制剂中赋形剂与活性成分之间的改变的相互作用可影响其长期稳定性。这对于被开发用于皮下施用的抗体制剂是特别相关的，其中高蛋白质浓度满足较低的给药体积，并且蛋白质聚集和沉淀变得更加明显并且可能是注射副作用的原因。
[0010]鉴于上述情况，本领域仍需要提供具有减少的蛋白质聚集和沉淀的抗体的进一步改进的液体药物制剂，尤其是用于皮下施用途径的制剂。
[0011]专利技术概述
[0012]本专利技术通过提供包含抗体或抗原结合片段作为活性成分的新型液体制剂解决了上述需要。就聚集体(沉淀物)在液体药物制剂中的出现而言，现在在稳定剂之间令人惊讶地观察到协同稳定作用。
[0013]因此，在第一方面，本专利技术提供液体药物制剂，其包含抗体或其抗原结合片段(作为活性成分)、环糊精和甲硫氨酸。
[0014]在该方面的第一个实施方案中，液体药物制剂包含浓度为7.5mM至200mM的甲硫氨酸。
[0015]在第二实施方案中，根据第一个方面和实施方案的液体药物制剂包含浓度为7.5mM至250mM的环糊精。
[0016]在第三实施方案中，根据第一个方面及其实施方案的液体药物制剂包含浓度为1
‑
200mg/ml，优选90
‑
180mg/ml的抗体或其抗原结合片段。在第四实施方案中，根据第一方面的液体药物制剂及其实施方案包含特异性结合人硬骨素(sclerostin)和/或为人或人源化抗体的抗体或其抗原结合片段。
[0017]在第五实施方案中，根据第一方面及其实施方案的液体药物制剂包含：
[0018]1.抗体或其抗原结合片段，其
[0019]a.包含具有SEQ ID NO:1中定义的序列的CDR
‑
H1；具有SEQ ID NO:2中定义的序列的CDR
‑
H2；具有SEQ ID NO:3中定义的序列的CDR
‑
H3；具有SEQ ID NO:4中定义的序列的CDR
‑
L1；具有SEQ ID NO:5中定义的序列的CDR
‑
L2和具有SEQ ID NO:6中定义的序列的CDR
‑
L3；或
[0020]b.具有拥有SEQ ID NO:7中定义的序列的轻链可变区和拥有SEQ ID NO:8中定义的序列的重链可变区；或
[0021]2.抗体，其具有：
[0022]a.具有SEQ ID NO:本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种液体药物制剂，其包括：a.抗体或其抗原结合片段作为活性成分；b.环糊精和c.甲硫氨酸。2.权利要求1的液体制剂，其包含浓度为7.5mM至200mM的甲硫氨酸。3.权利要求1或2的液体制剂，其包含浓度为7.5mM至250mM的环糊精。4.前述权利要求中任一项的液体制剂，其包含浓度为1至200mg/ml，优选90至180mg/ml的抗体或其抗原结合片段。5.前述权利要求中任一项的液体制剂，其中所述抗体或其抗原结合片段特异性结合人硬骨素。6.前述权利要求中任一项的液体制剂，其中所述抗体是人或人源化抗体或其抗原结合片段。7.前述权利要求中任一项的液体制剂，其中：a.所述抗体或其抗原结合片段i.包含具有SEQ ID NO:1中定义的序列的CDR
‑
H1；具有SEQ ID NO:2中定义的序列的CDR
‑
H2；具有SEQ ID NO:3中定义的序列的CDR
‑
H3；具有SEQ ID NO:4中定义的序列的CDR
‑
L1；具有SEQ ID NO:5中定义的序列的CDR
‑
L2和具有SEQ ID NO:6中定义的序列的CDR
‑
L3；或ii.具有拥有SEQ ID NO:7中定义的序列的轻链可变区和拥有SEQ ID NO:8中定义的序列的重链可变区；或b.所述抗体，其具有：i.具有SEQ ID NO:9中定义的序列的轻链和具有SEQ ID NO:10中定义的序列的重链；或ii.具有SEQ ID NO:11中所定义的序列的轻链和具有SEQ ID NO:12中定义的序列的重链。8.前述权利要求中任一项的液体制剂，其中所述抗体是罗莫索单抗。9.前述权利要求中任一项的液体制剂，其具有为4.0至7.5的pH。10.前述权利要求中任一项的液体制剂，其中所述环糊精选自α
‑
环糊精、β
‑
环糊精、二甲基
‑
β
‑
环糊精、三甲基
‑
β
‑
环糊精、随机甲基化的β
‑
环糊精、羟基乙基
‑
β
‑
环糊精、羟基丙基
‑
β
‑
环糊精(即2羟基丙基
‑
β
‑
环糊精、3
‑
羟基丙基
‑
β
‑
环糊精或2,3
‑
二羟基丙基
‑
β
‑
环糊精)、羟基异丁基
‑
β
‑
环糊精磺基丁醚
‑
β
‑
环糊精、葡萄糖基
‑
β
‑
环糊精、麦芽糖基
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：UCB生物制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：