用于全身递送Bcl-2和Bcl-xL拮抗剂的组合物和方法技术

本公开提供了用于Bcl

Compositions and methods for systemic delivery of Bcl-2 and Bcl XL antagonists

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于全身递送Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL拮抗剂的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年12月11日提交的美国临时专利申请序列号62/946,804以及于2020年1月9日提交的美国临时专利申请序列号62/958,779的优先权，其全部内容通过援引并入本文。


[0003]本公开提供了用于Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL抑制剂APG
‑
1252的白蛋白纳米制剂以压制和/或抑制癌细胞(例如，肿瘤细胞)的生长的组合物和方法。特定地，本专利技术涉及包括与APG
‑
1252缔合(例如，复合、缀合、包封、吸收、吸附、混合)的纳米颗粒的组合物、用于合成这样的纳米颗粒的方法以及利用这样的纳米颗粒的系统和方法(例如在诊断和/或治疗环境中)。这样的APG
‑
1252的纳米颗粒制剂能够增加溶解度，防止其降解，降低血小板毒性，并扩大(改善)不同的适应症，以改善对各种癌症的抗癌疗效和淋巴结中的癌转移。

技术介绍

[0004]Bcl
‑
2家族蛋白在调节程序性细胞死亡或细胞凋亡中起关键作用(参见Bai,L.等人Eur J Cancer 50,109
‑
110(2014))。双重Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL抑制剂在治疗实体瘤方面显示出良好的疗效，但其应用受到Bcl
‑
xL抑制期间发生的血小板靶向毒性的阻碍。
[0005]通过以下将APG
‑
1252((R)
‑
(3
‑
((1
‑
(3
‑
((4
‑
(N
‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
(2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑1‑
异丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
(甲基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑5‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨磺基)
‑2‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)
‑4‑
(苯基硫代)丁基)哌啶
‑4‑
羰基)氧基)丙基)膦酸)设计作为前药克服Bcl
‑
xL抑制期间可能发生的毒性，同时保持强大的抗肿瘤效力：向BM
‑
1244
(R)
‑1‑
(3
‑
((4
‑
(N
‑
(4
‑
(4
‑
(3
‑
(2
‑
(4
‑
氯苯基)
‑1‑
异丙基
‑5‑
甲基
‑4‑
(甲基磺酰基)
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基)
‑5‑
氟苯基)哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨磺基)
‑2‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)
‑4‑
(苯基硫代)丁基)哌啶
‑4‑
甲酸)(一种有效力的Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL双重抑制剂)中添加磷脂质(参见Bai,L.等人Eur J Cancer 50,109
‑
110(2014))。临床前研究表明，单独使用APG
‑
1252，在每周两次或每周一次剂量方案中，在多个肿瘤异种移植模型中实现完全和持续的肿瘤消退，包括小细胞肺癌(SCLC)、结肠癌、乳腺癌和急性淋巴细胞白血病(ALL)癌异种移植物；实现了与化疗剂的强的协同作用，表明APG
‑
1252作为单一剂或与其他类型的抗癌药物联合治疗人类癌症可能具有广泛的治疗潜力(参见Bai,L.等人Eur J Cancer 50,109
‑
110(2014))。APG
‑
1252已进入1期临床试验，用于治疗SCLC或其他实体瘤患者。
[0006]在广泛的临床应用中使用APG
‑
1252存在几个潜在的限制。第一，APG
‑
1252是一种磷酸盐前药，其限制进入血小板的药物摄取以降低毒性。然而，为了表现出APG
‑
1252的强抗癌疗效，活性形式BM
‑
1244需要在肿瘤部位释放，并且通过裂解APG
‑
1252中不稳定的酯键来维持抗肿瘤效力(参见BM
‑
1197:a novel and specific Bcl
‑
2/Bcl
‑
xL inhibitor inducing complete and long
‑
lasting tumor regression in vivo.Bai,L等人Plos One.2014)。然而，BM
‑
1244可以通过循环中酯键的水解而提前释放到循环中，这将导致血小板毒性并限制临床使用中的剂量递增。
[0007]第二，在制造和储存过程中保持APG
‑
1252的不稳定的酯键的稳定性非常具有挑战性。需要严格控制这些条件以保持制剂中BM
‑
1244的非常低百分比。在制造和储存过程中略微增加的水解产物BM
‑
1244增加血小板毒性的风险。
[0008]第三，APG
‑
1252具有的水性溶解度差，其难以在临床制剂中配制。为了达到用于静脉注射的临床给药浓度(最低10mg/ml)，传统的方法是使用高百分比的助溶剂或表面活性剂，诸如聚氧乙烯蓖麻油、乙醇、聚乙二醇(PEG)(参见Kalepu,S.&Nekkanti,V.Acta Pharm Sin B 5,442
‑
453(2015))。然而，这些助溶剂或表面活性剂与患者的毒性或输注反应有关，尤其是在高剂量使用时。例如，紫杉醇静脉注射剂泰素(Taxol)是使用这种方法最受争议的制剂。每毫升无菌无热原溶液包含6mg紫杉醇、527mg纯化的Cremophor(聚氧乙烯蓖麻油)和49.7％(v/v)脱水乙醇。由于Cremophore EL的高含量，在患者中观察到严重的超敏反
应，因此所有患者都应当使用抗组胺药进行预治疗。
[0009]第四，APG
‑
1252中磷酸盐的极性限制了其组织靶向和分布，这可能限制了其在各种实体癌中的临床适应症。
[0010]APG
‑
1252在骨髓、淋巴结和脾中的分布有限，这可能限制其在血本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，包括与癌细胞中的Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL蛋白活性的一种或多种拮抗剂缔合的纳米颗粒，其中，所述纳米颗粒是基于白蛋白的纳米颗粒。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL蛋白活性的一种或多种拮抗剂是APG
‑
12523.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物能够抑制癌细胞中的Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL蛋白活性。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，具有Bcl
‑
2和Bcl
‑
xL蛋白活性的一种或多种拮抗剂的所述纳米颗粒进一步与抗原缔合。5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述纳米颗粒的平均粒度在50
‑
200nm之间。6.根据权利要求1所述的组合物，其中，APG
‑
1252的浓度在10
‑
15mg/mL之间。7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述纳米制剂在APG
‑
1252的外部具有非常稳定的纳米壳，其在循环中保持稳定；其中所述纳米壳能够通过以下机制降低APG
‑
1252的血小板毒性：(1)降低血液循环中的浓度，(2)降低血小板摄取，(3)防止循环中APG
‑
1252的过早降解。8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述纳米制剂能够提高APG
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1252在制造和储存条件期间的稳定性；其中水解产物BMS
‑
1244的百分比控制良好，并且未检测出其他相关物质；其中牢固结合的白蛋白纳米壳能够减缓APG
‑
1252的水解并延长所述制剂的贮藏寿命。9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述纳米制剂能够提高APG
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1252的溶解度；其中APG
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1252的溶解度能够大幅度提高，并且满足10～15mg/ml的临床给药要求而无需添加表面活性剂。10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述Bcl
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2和Bcl
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xL蛋白活性的一种或多种拮抗剂选自BM
‑
1244、ABT
‑
737、ABT
‑
263、ABT
‑
199、A
‑
1155463、氯化白屈菜红碱、氯化脱氢紫堇碱、S55746、WEHI
‑
539盐酸盐、棉酚、TW
‑
37、A
‑
385358、(R)
‑
(
‑
)
‑
乙酸棉酚、AZD4320、脱氢紫堇碱、HA14
‑
1、BH3I
‑
1、(R)
‑
(
‑
)

【专利技术属性】
技术研发人员：孙杜星，高伟，胡鸿翔，
申请(专利权)人：密执安大学评议会，
类型：发明
国别省市：