CDK5的取代的1,6-萘啶抑制剂制造技术

公开了具有结构式I的化合物以及相关的盐和药物组合物。还公开了例如使用式(I)化合物和相关的盐以及药物组合物治疗诸如肾脏疾病、肾衰竭、肾结石或多囊性肾病的疾病和病状的治疗方法。疗方法。疗方法。

Substituted 1,6-naphthidine inhibitors of Cdk5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CDK5的取代的1,6
‑
萘啶抑制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年10月1日提交的美国临时专利申请第62/908,952号；和2020年7月10日提交的美国临时专利申请第63/050,384号的优先权的权益。

技术介绍

[0003]细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)属于脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，在控制细胞周期进程和转录控制中起重要作用。细胞周期蛋白依赖性激酶5(CDK5)是一种脯氨酸导向的丝氨酸/苏氨酸激酶，因其在神经元发育和功能中不可或缺的作用而独特。CDK5是不寻常的，因为它通常在与细胞周期蛋白结合时不被活化，并且不需要T
‑
环磷酸化来活化，即使它与其他CDK具有高氨基酸序列同源性。而以前认为CDK5仅与p35或p39及其裂解的对应物相互作用。最近的证据表明，CDK5可以与某些细胞周期蛋白以及其他蛋白质相互作用，调节CDK5的活性水平。最近的发现报道了调节CDK5活性的分子相互作用和与各种疾病有关的CDK5相关途径。本文还涵盖越来越多的证据表明CDK5有助于肿瘤发生的发作和发展。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种具有结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：环A是单环或双环环烷基或单环或双环饱和杂环基；环B是单环或双环芳基、单环或双环杂芳基、或单环或双环杂环基；R1为
‑
N(R5)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
[C(R4)2]1‑2‑
、
‑
[C(R4)2]0‑1‑
CH＝、
‑
N(R5)
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)2‑
N(R5)、
‑
C(R4)2‑
N(R5)
‑
、
‑
N(R5)
‑
C(R4)2‑
、
‑
C(R4)2‑
S(O)2‑
、
‑
C(＝N
‑
OH)
‑
、
‑
C(＝N
‑
O
‑
C1‑
C4烷基)
‑
或
‑
S(O)2‑
C(R4)2‑
；每个R2独立地是卤代、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6卤代烷基、
‑
C1‑
C6羟基烷基、
‑
(C0‑
C4亚烷基)
‑
C(O)
‑
OH、
‑
(C0‑
C4亚烷基)
‑
C(O)
‑
O
‑
C1‑
C4烷基、
‑
(C0‑
C4亚烷基)
‑
O
‑
C1‑
C4烷基、
‑
(C0‑
C4亚烷基)
‑
O
‑
C1‑
C4羟基烷基、
‑
(C0‑
C4亚烷基)
‑
C(O)
‑
N(R6)2、
‑
(C0‑
C4亚烷基)
‑
N(R6)2或
‑
(C0‑
C4亚烷基)
‑
饱和杂环基，其中所述饱和杂环基任选地被卤代、
‑
OH或
‑
CH3取代；每个R3独立地是卤代；
‑
CN；
‑
OH；
‑
N(R6)2；
‑
C1‑
C4烷基；
‑
O
‑
C1‑
C4烷基；
‑
O
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
C(O)
‑
N(R6)2；
‑
C(O)
‑
O
‑
C1‑
C4烷基；
‑
C(O)
‑
N(R6)2；
‑
S(O)2‑
N(R6)2；
‑
S(O)2‑
C1‑
C4烷基；任选地被一个或多个
‑
OH取代的C2‑
C4炔基；1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基甲基；吗啉基甲基；环丙基；＝O；
‑
CH2CH2‑
C(O)
‑
O
‑
CH3；
‑
N(R6)
‑
S(O)2‑
CH3；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；或任选地取代的杂环基，其中R3的任何烷基部分任选地被卤代、
‑
CN或
‑
N(R6)2或
‑
OH中的一个或多个取代；每个R4独立地是氢、卤代、
‑
OH、
‑
CN、
‑
N(R6)2、任选地被
‑
OH、卤代、
‑
CN或
‑
N(R6)2中的一个或多个取代的
‑
C1‑
C4烷基；或任选地被
‑
OH、卤代、
‑
CN或
‑
N(R6)2中的一个或多个取代的O
‑
C1‑
C4烷基；或者一个R4与环A中的环碳原子一起形成与环A螺稠合、稠合或桥连的环烷基或杂环基环；或者键合至同一碳原子的两个R4一起形成＝CH2‑
(C0‑
C3烷基)、C3‑
C6环烷基或C4‑
C7杂环基；R5是氢；任选地被
‑
CN、
‑
OH、
‑
COOH、C(O)
‑
O
‑
C1‑
C4烷基或吡唑基中的一个或多个取代的C1‑
C4烷基；
‑
S(O)2‑
C1‑
C4烷基；
‑
C(O)C(O)OH；
‑
COOH；或
‑
C(O)
‑
O
‑
C1‑
C4烷基；或者R5与环A中的环碳原子一起形成与环A螺稠合、稠合或桥连的杂环基环；每个R6独立地是氢或
‑
C1‑
C4烷基；m是0、1、2、3、4、5或6；n是0、1、2、3、4、5或6；并且
“‑‑‑‑”
表示单键或双键。2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中每个R3独立地是卤代；
‑
CN；
‑
OH；
‑
N(R6)2；
‑
C1‑
C4烷基；
‑
O
‑
C1‑
C4烷基；
‑
O
‑
C1‑
C4亚烷基
‑
C(O)
‑
N(R6)2；
‑
C(O)
‑
O
‑
C1‑
C4烷基；
‑
C(O)
‑
N(R6)2；
‑
S(O)2‑
N(R6)2；
‑
S(O)2‑
C1‑
C4烷基；任选地取代的芳基；任选地取代的杂芳基；或任选地取代的杂环基，其中R3的任何烷基部分任选地被卤代、
‑
CN或
‑
N(R6)2或
‑
OH中的一个或多个取代。
3.如权利要求1或2的化合物或盐，其中环B是苯基、
‑
C(O)
‑
苯基、1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基、咪唑并[1,2
‑
b]哒嗪
‑3‑
基、异噁唑
‑3‑
基、1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基、2H
‑
色烯
‑6‑
基、1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
基、1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基、异吲哚啉
‑5‑
基、1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基、1,2
‑
二氢吡啶
‑5‑
基、吡啶基或嘧啶基。4.如权利要求1或3所述的化合物或盐，其中至少一个R3为氟、氯、
‑
OH、＝O、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
C(CH3)3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CN、
‑
CH2CH2‑
C(O)
‑
O
‑
CH3、
‑
C(O)
‑
O
‑
CH2CH3、
‑
OCH3、
‑
O
‑
CH2CH2‑
C(O)
‑
N(R6)2、
‑
N(R6)2、
‑
CH2‑
N(R6)2、
‑
S(O)2‑
N(R6)2、
‑
N(R6)
‑
S(O)2‑
CH3、
‑
S(O)2CH3、
‑
C(O)
‑
N(R6)2、
‑
C((CH3)2)
‑
OH、
‑
C≡C
‑
C((CH3)2)
‑
OH或
‑
CH2CN。5.如权利要求1或3所述的化合物或盐，其中至少一个R3是1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基、1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基甲基、1,2,3,4
‑
四唑
‑1‑
基、1,2,3,4
‑
四唑
‑5‑
基、1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基、1,2
‑
二氢吡啶
‑6‑
基、1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基、1,2
‑
二氢吡啶
‑5‑
基、1,2
‑
二氢吡啶
‑1‑
基、4,5
‑
二氢
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基、异噻唑烷
‑2‑
基、吡唑基、吡嗪
‑2‑
基、吡啶
‑2‑
基、吡啶
‑3‑
基、吡啶
‑4‑
基、嘧啶
‑4‑
基、吡咯烷
‑1‑
基、吗啉
‑4‑
基、吗啉
‑4‑
基甲基、硫代吗啉
‑4‑
基、哌啶
‑1‑
基、哌嗪
‑1‑
基、四氢吡喃
‑4‑
基、噁唑烷
‑3‑
基、咪唑烷
‑1‑
基、环丙基或苯基，其中所述至少一个R3任选地且独立地被多至3个独立地选自以下的取代基取代：卤代、＝O、
‑
OH、CN、C1‑
C4烷基、C1‑
C4羟基烷基、C1‑
C4卤代烷基、
‑
COOH、
‑
C(O)
‑
N(R6)2、
‑
(C0‑
C4亚烷基)
‑
C(O)
‑
O
‑
C1‑
C4烷基或
‑
O
‑
C1‑
C4烷基。6.如权利要求1或3所述的化合物或盐，其中所述化合物的由表示的部分为：1,3
‑
二氢异苯并呋喃
‑5‑
基、1
‑
氟
‑2‑
甲基异吲哚啉
‑6‑
基、1
‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑6‑
基、1
‑
氧代
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基、2
‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基乙烷
‑1‑
基)吡啶
‑5‑
基、2
‑
(吗啉
‑4‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基甲基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(1
‑
乙基
‑2‑
氧代
‑
1,2二氢吡啶
‑3‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑5‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑6‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
氨甲酰基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
氰基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
乙氧基羰基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑3‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑4‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑5‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
甲氧基吡啶
‑6‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑5‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑6‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(2
‑
氧代
‑3‑
甲基咪唑烷
‑
1基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
(1
‑
羟基
‑1‑
甲基乙烷
‑1‑
基)吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
氨甲酰基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
氨甲酰基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
羧基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
羧基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
氰基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
氰基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
乙氧基羰基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
氟苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
羟基甲基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
甲氧基羰基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
甲氧基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
甲氧基吡嗪
‑2‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
甲基氨甲酰基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
甲基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(3
‑
N,N
‑
二甲基氨甲酰基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
氨甲酰基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
羧基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
氰基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
氰基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
乙氧基羰基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
氟苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲氧基羰基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲氧基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(4
‑
甲基苯基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(5
‑
氰基吡啶
‑2‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(5
‑
羟基甲基吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(5
‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(吗啉
‑4‑
基甲基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(吡唑
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(吡唑
‑3‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(吡啶
‑3‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(吡啶
‑4‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
(嘧啶
‑5‑
基)苯基、2
‑
氟
‑4‑
甲基苯基、2
‑
氟
‑5‑
(1
‑
甲基
‑2‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑3‑
基)苯基、2
‑
氟
‑5‑
(2
‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)苯基、2
‑
氟
‑5‑
(吗啉
‑4‑
基)苯基、2
‑
氟
‑5‑
乙基苯基、2
‑
氟苯基、2
‑
羟基吡啶
‑3‑
基、2
‑
甲基
‑4‑
(2
‑
氨甲酰基乙氧基)苯基、2
‑
甲基
‑4‑
(2
‑
氧代吡咯烷
‑1‑
基)苯基、2
‑
甲基
‑4‑
异丙基氨甲酰基苯基、2
‑
甲基苯基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑4‑
基、2
‑
氧代
‑
1,2
‑
二氢吡啶
‑5‑
基、2
‑
氧代
‑
2H
‑
色烯
‑6‑
基、3
‑
(1,2,3,4
‑
四唑
‑1‑
基)苯基、3
‑
(2
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：金翅雀生物公司，
类型：发明
国别省市：