一种多库酯钙的工业制备方法技术

本发明专利技术属于医药化工技术领域，具体通过了一种多库酯钙的工业制备方法。该制备方法中以顺丁烯二酸酐和2

An industrial preparation method of polycarboxylate calcium

【技术实现步骤摘要】
一种多库酯钙的工业制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，具体涉及一种多库酯钙的工业制备方法。

技术介绍

[0002]多库酯钙(Docusate calcium)，化学名称为1,4
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二(2
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乙基己基)丁二酸酯磺酸钙盐，即1,4
‑
Bis(2
‑
ethylhexyl)sulfosuccinate,calcium salt，CAS:128
‑
49
‑
4，分子式：C40H74CaO14S2，分子量：883.22。多用于治疗便秘，用作泻药或大便软化剂。多库酯钙药效与多库酯钠一致，但多库酯钠为粘稠状产品，干燥、储运极为不便，难以实现工业化生产。多库酯钙为粉末状固体，产品质量易于控制，便于运输和储存，也可制备成多种其它剂型，具有更为广阔的前景。
[0003]现有技术多为多库酯钠制备方法，多库酯钙制备工艺尚未见报导。常采用在无机酸或有机酸的作用下，顺丁烯二酸酐与2
‑
乙基己醇酯化，再将所得的顺丁烯二酸二(2
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乙基)己酯与亚硫酸氢钠进行磺化，得到多库酯钠。酯化反应中通常使用过量2
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乙基己醇，而2
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乙基己醇沸点高，水溶性差，极难去除干净。即使顺丁烯二酸二(2
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乙基)己酯牺牲收率，减少2
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乙基己醇的用量，也会由于酯化平衡反应影响，不可避免会有残留。此外，多库酯钠水溶性和脂溶性均优良，其精制纯化困难，尤其是使用过量亚硫酸氢钠时，无机盐的去除是工艺难点。
[0004]为克服多库酯钠的上述诸多问题，本专利技术报告一种高纯度多库酯钙的工业制备方法，多库酯钙为粉末状固体，便于后处理精制、干燥、储运，有利于产品质量控制，具有极强的市场价值和现实意义，可替代多库酯钠，实现工业化。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是克服现有技术中多库酯钠制备工艺中的不足，弥补国内多库酯钙生产工艺的空白。
[0006]为此，本专利技术提供了一种多库酯钙的工业制备方法，包括以下步骤：
[0007](1)酯化反应：使用顺丁烯二酸酐与过量的2
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乙基己醇在对甲苯磺酸催化下缩合成顺丁烯二酸二(2
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乙基)己酯，反应完后补加顺丁烯二酸酐，与残留2
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乙基己醇反应得到顺丁烯二酸单(2
‑
乙基)己酯，洗涤除去顺丁烯二酸单(2
‑
乙基)己酯杂质；
[0008](2)磺化反应：将步骤(1)中得到的顺丁烯二酸二(2
‑
乙基)己酯与亚硫酸氢钠进行磺化反应，得到多库酯钠；
[0009](3)制备钙盐：将多库酯钠直接与氯化钙反应生成多库酯钙，反应结束后浓缩，加入有机溶剂并过滤除盐，然后加入纯水，蒸除有机溶剂，析晶、过滤得到多库酯钙粗品；
[0010](4)精制纯化：将多库酯钙粗品加入纯水中进行精制，过滤得纯品多库酯钙。
[0011]具体的，上述步骤(1)酯化反应具体为：使用摩尔比为1：(1.9
‑
2.2)的顺丁烯二酸酐和2
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乙基己醇在对甲苯磺酸催化下缩合成顺丁烯二酸二(2
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乙基)己酯，溶剂为甲苯，反应完后补加0.01
‑
0.25当量的顺丁烯二酸酐，与残留2
‑
乙基己醇反应得到顺丁烯二酸单(2
‑
乙基)己酯，使用洗涤溶剂除去顺丁烯二酸单(2
‑
乙基)己酯杂质。
[0012]具体的，上述步骤(1)中对甲苯磺酸的摩尔质量为顺丁烯二酸酐的0.5
‑
5％；甲苯与顺丁烯二酸酐的体积质量比为(0.5
‑
2)：1。
[0013]具体的，上述步骤(1)中洗涤溶剂包括水、碱性溶液中至少一种。
[0014]具体的，上述步骤(2)磺化反应具体为：将摩尔比为1：(1.05
‑
1.3)的顺丁烯二酸二(2
‑
乙基)己酯和亚硫酸氢钠在醇水混合溶剂中回流反应，通过中控确保顺丁烯二酸二(2
‑
乙基)己酯完全磺化，得到多库酯钠。
[0015]具体的，上述步骤(2)中醇水混合溶剂中醇和水的体积比为1：(1
‑
3)；所述醇水混合溶剂中的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
[0016]具体的，上述步骤(3)制备钙盐具体为：室温下将多库酯钠与氯化钙进行反应生成多库酯钙，其中氯化钙与步骤(2)中亚硫酸氢钠的摩尔比为(0.5
‑
1)：1，反应结束后浓缩至水分残留为0
‑
50％，加入有机溶剂析晶，过滤除盐，然后在滤液中加入纯水，蒸馏去除有机溶剂，析晶、过滤得到多库酯钙粗品。
[0017]具体的，上述步骤(3)中有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的至少一种。
[0018]具体的，上述步骤(3)中有机溶剂与多库酯钙理论产量的体积质量比为(1
‑
10)：1；纯水与有机溶剂的体积比为(2
‑
20)：1。
[0019]具体的，上述步骤(4)精制纯化具体为：将多库酯钙粗品加入纯水中进行精制，多库酯钙粗品与纯水的质量体积比为1：(3
‑
20)，在10
‑
100℃下回流打浆得分散产品，冷却过滤得纯品多库酯钙。
[0020]与现有技术相比，本专利技术具有以下优点和有益效果：
[0021](1)本专利技术提供的这种多库酯钙的工业制备方法以顺丁烯二酸酐和过量的2
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乙基己醇为起始原料，在对甲苯磺酸的催化作用下，顺丁烯二酸酐在室温下即可先与2
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乙基己醇生成顺丁烯二酸单(2
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乙基)己酯，该反应极易进行，单酯再与2
‑
乙基己醇高温下脱水生成顺丁烯二酸二(2
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乙基)己酯。此时反应达到一个平衡，体系中已经没有顺丁烯二酸酐，但还有残留2
‑
乙基己醇。为控制2
‑
乙基己醇残留问题，本专利技术在反应终点补加顺丁烯二酸酐，以打破反应平衡的方式，使残留2
‑
乙基己醇变成单酯，该反应过程迅速且充分，生成的顺丁烯二酸单(2
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乙基)己酯为酸性，水溶性好，易溶于碱性水溶液，水洗即可除去，顺利解决2
‑
乙基己醇残留问题。
[0022](2)本专利技术提供的这种多库酯钙的工业制备方法在磺化反应阶段尽量减少了亚硫酸氢钠的投料量，调整醇和水的比例，降低原辅料成本。与钙盐制备工序采用“一锅煮”的方式进行，多库酯钠反应完全后，无需后处理，直接与氯化钙进行反应，得到钙盐。钙盐易溶于有机溶剂，难溶于水，浓缩能除去绝大部分水份，再加入醇溶液，即可析出无机盐杂质。再在水中精制纯化，除去残留无机盐，得到高纯度的多本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多库酯钙的工业制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)酯化反应：使用顺丁烯二酸酐与过量的2
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乙基己醇在对甲苯磺酸催化下缩合成顺丁烯二酸二(2
‑
乙基)己酯，反应完后补加顺丁烯二酸酐，与残留2
‑
乙基己醇反应得到顺丁烯二酸单(2
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乙基)己酯，洗涤除去顺丁烯二酸单(2
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乙基)己酯杂质；(2)磺化反应：将步骤(1)中得到的顺丁烯二酸二(2
‑
乙基)己酯与亚硫酸氢钠进行磺化反应，得到多库酯钠；(3)制备钙盐：将多库酯钠直接与氯化钙反应生成多库酯钙，反应结束后浓缩，加入有机溶剂并过滤除盐，然后加入纯水，蒸除有机溶剂，析晶、过滤得到多库酯钙粗品；(4)精制纯化：将多库酯钙粗品加入纯水中进行精制，过滤得纯品多库酯钙。2.如权利要求1所述的多库酯钙的工业制备方法，其特征在于，所述步骤(1)酯化反应具体为：使用摩尔比为1：(1.9
‑
2.2)的顺丁烯二酸酐和2
‑
乙基己醇在对甲苯磺酸催化下缩合成顺丁烯二酸二(2
‑
乙基)己酯，溶剂为甲苯，反应完后补加0.01
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0.25当量的顺丁烯二酸酐，与残留2
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乙基己醇反应得到顺丁烯二酸单(2
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乙基)己酯，使用洗涤溶剂除去顺丁烯二酸单(2
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乙基)己酯杂质。3.如权利要求2所述的多库酯钙的工业制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中对甲苯磺酸的摩尔质量为顺丁烯二酸酐的0.5
‑
5％；甲苯与顺丁烯二酸酐的体积质量比为(0.5
‑
2)：1。4.如权利要求2所述的多库酯钙的工业制备方法，其特征在于：所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈亮，代旭勇，李绍奎，王志华，卢政，王成，全威，刘浩，王晓丽，程志刚，
申请(专利权)人：湖北亨迪药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：