用于预防人腺体遭受放射损伤的方法技术

本发明专利技术涉及放射肿瘤学领域。根据本发明专利技术的方法包括使用肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物来预防腺体遭受由于放射性配体引起的放射损伤和副作用。根据本发明专利技术的方法还包括使用肉毒杆菌毒素来预防腺体遭受放射损伤，其中放射损伤由放射性配体引起。通过使用根据本发明专利技术的方法，本发明专利技术可提供对所述腺体的有效保护以避免放射损伤。放射损伤。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防人腺体遭受放射损伤的方法


[0001]本专利技术涉及放射肿瘤学领域。使用肉毒杆菌毒素和抗胆碱能药物可避免放射性配体对人腺体的放射损伤。优化的治疗方案可赋予方法进一步有利的性质。这包括诊断成像程序和治疗程序。
[0002]专利技术背景
[0003]放射性配体是用放射性核素标记的物质，它可作为配体结合至靶蛋白，例如受体。例如，此类放射性配体用于肿瘤疾病的诊断和治疗。一个突出的实例是在前列腺癌的诊断和治疗中的PSMA放射性核素。
[0004]PSMA(前列腺特异性膜蛋白)是由前列腺癌细胞表达的表达量是由正常前列腺细胞表达的高达1,000倍的跨膜蛋白。因此，PSMA是用于前列腺癌的诊断且同时用于前列腺癌的靶向治疗的理想靶蛋白。PSMA也由其他癌表达，尽管与前列腺癌相比水平较低。PSMA也由唾液腺和眼腺表达。对上述腺体的永久性损伤导致严重的口干与各种并发症，如牙齿损伤和慢性干眼，这可导致视力损害。
[0005]PSMA放射性核素在诊断上和治疗上使用。
[0006]PSMA放射性配体
68
Ga
‑
PSMA和
18
F
‑
PSMA用于诊断原发性和复发性前列腺癌以及寻找转移。诊断性配体在前列腺癌细胞和上述其他器官/肿瘤中累积，并且诊断性PSMA放射性配体可损伤眼腺和唾液腺。
[0007]治疗上使用的PSMA放射性配体总是对唾液腺造成损伤，其严重程度各不相同并且通常取决于放射性配体而持续存在，从而导致严重的健康问题和降低的生活质量(口干、整个口腔区域的溃疡、吞咽困难、误吸风险、牙齿损伤等)。另一个相关问题是PSMA放射性配体经常重复施用，使得腺体损伤累积。PSMA放射性配体还导致眼腺损伤，其严重程度因放射性配体而异，对健康具有影响：干眼、反复眼部炎症、慢性眼部炎症和视力损害。由PSMA疗法造成的这种损伤通常是不可逆转的。此外，这种损伤和并发症通常意味着前列腺癌患者不再能够利用延长生命的疗法。
[0008]据推测，不同的PSMA放射性配体对个体唾液腺具有不同的亲和力，并且因此具有不同毒性。各种放射性核素是α、β或γ发射体。例如，目前正在使用核素
177
Lu(射程为2mm的β发射体)和225Ac(射程为50
‑
90μm的α发射体)。未来，预计在极短距离(50
‑
90μm)内强烈放射的甚至更有效的PSMA放射性配体将用于治疗用途。越来越多的证据表明
225
Ac比
177
Lu对唾液腺的损伤更大。
[0009]随着甚至更有效的放射性配体如α发射体的使用，腺体受损的风险更大。
[0010]腺体在人体中执行各种任务。尤其，内分泌腺与外分泌腺之间存在区别。例如，如果靶标不仅在肿瘤中表达，而且在腺体中表达，如唾液腺以及还有眼腺中的PSMA表达，健康腺体也将受到攻击。
[0011]这是肉毒杆菌毒素可提供帮助的地方：作为协调程序的一部分，肉毒杆菌毒素注射可保护腺体。肉毒杆菌毒素是由肉毒梭菌细菌产生的毒素家族的总称。目前存在七种不同的已知肉毒杆菌毒素(A、B、C、D、E、F和G)，它们的性质各不相同。各种肉毒杆菌毒素类型
的作用机制也不同：例如，A型的主要作用是基于细胞内SNAP
‑
25的裂解，而B型主要裂解“媒介物相关膜蛋白(vehicle associated membrane protein)”(＝VAMP)。与A型相比，B型肉毒杆菌毒素还具有其他差异：B型与Syt II蛋白突触前结合，B型与破伤风毒素残基之间也存在部分突触前相互作用，以及与神经节苷脂GD1a、GD1b和GM1a的神经毒素
‑
神经节苷脂相互作用。局部肉毒杆菌毒素注射在几天后导致唾液产生的剂量依赖性减少，因此起效时间为几天。有效性、作用持续时间和副作用主要取决于待施用的剂量。一般来说，作用持续时间介于4周与16周之间，作用持续时间取决于所使用的类型：E型和F型的作用持续时间显著较短，约为3至6周。肉毒杆菌毒素不会永久或不可逆地损伤唾液腺。随着时间推移，唾液腺功能在肉毒杆菌毒素下完全恢复。可根据需要多次重复注射，而不会损伤器官。
[0012]肉毒杆菌毒素对唾液腺的作用机制是已知的，并且之前已进行了详细描述。所有肉毒杆菌毒素制剂和类型(A
‑
G)在注射后1
‑
10天(即在时间上可变)诱导腺体的剂量依赖性去神经支配，并且因此诱导唾液分泌的暂时剂量依赖性减少。B型的起效时间相对较快，约为3天，而A型的起效时间约为6天。唾液分泌的减少影响相关唾液腺的浆液腺和粘液腺部分。腺体功能的下降会减少唾液产生和流向腺体的血液。由于放射性核素
‑
PSMA治疗期间腺体中的腺体活性降低并且是永久性的，所以两种机制(单独或组合)导致有害放射性核素的摄取减少，从而预防了对腺体的不可逆损伤。在此，B型与A型肉毒杆菌毒素之间存在差异：B型对自主神经末梢的亲和力高于A型。这一点特别重要，因为唾液腺(与肌肉相反)完全是自主神经支配的。因此，B型肉毒杆菌对唾液腺的作用比A型更强且持续时间更长。与A型相比，使用B型局部注射导致在体内的扩散更大，对自主神经结构的亲和力更高。因此，当对远处腺体注射时，B型可对未注射的腺体(如眼腺)产生自主作用。这通过将B型肉毒杆菌毒素注射到唾液腺中来对眼腺产生一定的保护作用。这意味着B型肉毒杆菌毒素的唾液腺注射由于对自主结构的更高亲和力和向腺体的更大区域扩散而可具有一定的保护功能，否则肉毒杆菌毒素注射液无法直接进入这些腺体，如舌下唾液腺、小唾液腺和眼腺。这种作用机制适用于所有用BTX治疗的腺体，即使唾液产生减少的去神经支配程度可能在各个腺体中有所不同。
[0013]唾液腺也具有雄激素受体。大多数晚期前列腺癌患者接受抗雄激素疗法。抗雄激素显著增加PSMA摄取，从而导致PSMA放射性配体增强唾液腺损伤。因此，本专利技术特别适用于已经进行了抗雄激素疗法或正在进行放射性配体疗法的患者，因为他们特别容易遭受PSMA放射性配体的腺体损伤。
[0014]此外，所有唾液腺都表达大量α
‑
1肾上腺素受体。α
‑
1受体的刺激导致显著唾液腺活化和唾液分泌。A型肉毒杆菌毒素导致α
‑
1肾上腺素受体下调以及还有唾液腺活化减少，和PSMA放射性配体与注射了肉毒杆菌毒素的唾液腺的结合减少。
[0015]此外，水通道蛋白导致PSMA放射性配体结合显著增加，特别是在下颌下腺中。水通道蛋白是在细胞膜中形成通道以促进水和其他分子(如准金属)通过的蛋白质。放射性核素主要是准金属。特别地，下颌下腺在唾液腺并且特别是下颌下腺的腺泡细胞的顶端膜中表达高水平的水通道蛋白(AQP)。大约一到两周后，A型和B型肉毒杆菌毒素显著降低下颌下腺中的水通道蛋白mRNA(例如AQP 5)和顶端膜中的AQP分布。此外，A型和B型肉毒杆菌毒素诱导腺泡凋亡。因此，将肉毒杆菌毒素注射到下颌下腺中导致水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防对腺体的放射损伤的方法中的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述放射损伤由放射性配体引起。2.根据权利要求1所述的用于预防对腺体的放射损伤的方法中的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述放射损伤由PSMA放射性配体引起。3.根据权利要求1和2所述的用于预防对腺体的放射损伤的方法中的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述放射损伤选自由以下组成的组：
225
Ac
‑
PSMA、
68
Ga
‑
PSMA、
18
F
‑
PSMA或
177
Lu
‑
PS MA。4.根据权利要求1所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素选自由以下组成的组：A型、B型、C型、D型、E型、F型和G型肉毒杆菌毒素。5.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素包含介于1与10,000单位之间。6.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素是A型肉毒杆菌毒素。7.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，所述肉毒杆菌毒素包含介于1与1,500单位之间的A型肉毒杆菌毒素。8.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素是B型肉毒杆菌毒素。9.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，所述肉毒杆菌毒素包含介于100与10,000单位之间的B型肉毒杆菌毒素。10.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述肉毒杆菌毒素是E型或F型肉毒杆菌毒素。11.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，所述肉毒杆菌毒素包含介于1与10,000单位之间的E型或F型肉毒杆菌毒素。12.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述抗胆碱能药物选自由以下组成的组：托吡卡胺、阿托品、东莨菪碱、格隆溴铵、阿米替林、可乐定、异丙托溴铵和苯海索。13.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述抗胆碱能药物经皮、口服或静脉内施用。14.根据前述权利要求中任一项所述使用的与抗胆碱能药物组合的肉毒杆菌毒素，其中所述抗胆碱能药物是东莨菪碱，其中所述东莨菪碱经皮施用。15.一种用于预防对腮腺、下颌下腺、舌下腺、小唾液腺和眼腺的放射损伤的B型肉毒杆菌毒素，其中放射损伤由放射性...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：梅尔兹治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：